알츠하이머병의 초기 발병과 연관된 APOE4 유전자

네이처 메디신(Nature Medicine) 에 최근 발표된 연구에서 연구진은 병리학적, 임상적, 그리고 바이오마커 분석을 통해 APOE4(아폴리포단백질 E4의 약자) 동형접합체가 알츠하이머병(AD)에 미치는 영향을 조사했습니다. 연구진은 APOE4 동형접합체가 55세부터 AD 병리학적 소견과 AD 바이오마커 수치 상승을 보인다는 것을 발견했습니다. 이는 AD의 독특한 변이체이자 새로운 치료 표적임을 시사합니다.

알츠하이머병 (AD)은 발병 기전에 기여하는 희귀 및 흔한 유전적 변이와 관련이 있습니다. APP, PSEN1, PSEN2와 같은 유전자의 돌연변이는 조기 발병 상염색체 우성 AD(ADAD)를 유발하는 반면, 여러 다른 유전자는 산발성 AD의 위험을 증가시킵니다. APOE는 중요한 유전적 위험 인자로, APOE4 동형접합자는 이형접합자 또는 비보유자에 비해 평생 AD 치매 발병 위험이 유의하게 높습니다. 그러나 APOE4 동형접합자의 증상 발병 예측 가능성은 아직 충분히 연구되지 않았습니다. 유전적으로 결정된 AD에서 예측 가능한 병리학적, 바이오마커 및 임상적 변화 순서는 AD의 병태생리에 대한 정보를 제공합니다. 이전 연구에서는 APOE가 바이오마커 변화에 미치는 영향을 평가했지만, APOE4 동형접합자에서 유전자 용량의 효과를 분석한 연구는 거의 없습니다. 이러한 유전적 영향을 이해하는 것은 천식에 대한 개별화된 예방 전략 및 치료 접근법 개발에 도움이 될 수 있습니다.

따라서 이 연구의 목적은 APOE4 동형접합성을 가진 개인의 병리학적, 임상적, 바이오마커 변화를 평가하여 이들이 가장 흔한 단일유전자 질환 중 하나인 유전적으로 결정되는 치매의 특정 유형으로 분류될 수 있는지 확인하는 것입니다.

이 연구에서는 두 가지 별도의 인간 데이터 소스를 사용했습니다.

1. 국립 알츠하이머병 조정 센터(NACC)의 뇌 기증자(n = 3,297)의 데이터를 사용한 신경병리학 연구
2. 다양한 바이오마커를 가진 5개 임상 코호트의 생체 내 분석(n = 10,039).

이 연구에는 신경병리학적 평가, APOE 하플로타입 데이터, 임상 평가, 그리고 발병 연령 정보를 보유한 NACC 환자들이 포함되었습니다. 또한, 5개의 임상 코호트에는 알츠하이머병 신경영상 이니셔티브(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative), A4 연구, ALFA 연구, 위스콘신 알츠하이머병 예방 등록부(Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry), 그리고 OASIS3 프로젝트의 데이터가 포함되었습니다. 이 코호트들은 다양한 바이오마커를 포괄했으며, 특히 전임상 알츠하이머병(AD)에 중점을 두었습니다. 참가자들에게는 이용 가능한 모든 임상 진단 및 APOE 하플로타입 데이터가 사용되었습니다.

생화학적 분석을 위해 세 곳의 연구실에서 1,665명의 참가자를 대상으로 생체액 측정값을 수집했습니다. Elecsys 기술을 사용하여 뇌척수액(CSF) Aβ1–42와 pTau181, 그리고 혈장 pTau와 NfL에 대한 SIMOA(단일 분자 배열의 약자)를 분석했습니다. 세 곳의 연구실에서는 Aβ1–40 측정이 불가능했으며, Aβ1–42 또는 Aβ1–40 비율은 분석에 포함되지 않았습니다.

뇌 영상화를 위해 5,108명의 참가자를 대상으로 T1 강조 MRI(자기공명영상)를 이용하여 해마 용적을 평가했습니다. 또한, 7,490명의 참가자를 대상으로 다양한 추적자를 이용한 아밀로이드 PET(양전자단층촬영) 영상을 시행했고, 1,267명의 참가자를 대상으로 플로르타우시피르를 이용한 타우 PET 영상을 시행했습니다.

또한 이 연구에서는 카이제곱 검정, 크루스칼-왈리스 검정, 쌍대 비교, 카플란-마이어 생존 분석, 콕스 회귀 모델, 웰치 t 검정을 포함한 다양한 통계적 방법을 사용했습니다.

사후 검시 자료에서 APOE4 동형접합체는 모든 연령대에서 알츠하이머병 신경병리학적 변화에 대해 일관되게 높거나 중간 정도의 점수를 나타냈습니다. 생체 내 바이오마커 분석 결과, APOE4 동형접합체는 55세부터 APOE3 동형접합체에 비해 비정상 바이오마커 수치가 유의미하게 높았고, 65세까지 비정상 바이오마커 수치를 거의 완전히 투과하는 것으로 나타났습니다.

APOE4 동형접합체는 APOE3 동형접합체에 비해 알츠하이머병(AD), 경도인지장애, 치매 및 사망 증상이 더 일찍 나타납니다. APOE4 동형접합체의 증상 발생 시기 예측 가능성은 PSEN1 돌연변이 및 다운증후군 환자의 예측 가능성과 유사합니다.

APOE4 동형접합체의 AD 바이오마커는 초기 이상을 보였으며, 50세 이전에 뇌척수액(CSF) Aβ1–42 단백질 수치와 센틸로이드 점수의 변화가 관찰되었습니다. 뇌척수액과 혈장 인산화 타우(pTau) 수치의 증가는 증상 발현 약 10~15년 전인 50대 초반에 관찰되었습니다. 신경필라멘트 경쇄 단백질 수치는 급격히 증가하여 신경퇴행을 시사하는 반면, 해마 위축은 더 일찍 시작되어 APOE4 관련 바이오마커의 뚜렷한 궤적을 시사합니다. 통합 모델링은 APOE4 동형접합체, ADAD, 다운 증후군 간의 바이오마커 변화에서 유사성을 보여주었으며, 해마 위축에서 눈에 띄는 차이가 있었습니다. AD 치매 단계에서 바이오마커 변화는 APOE 하플로타입 간에 유의미한 차이를 보이지 않았으며, 이는 유전형과 연령에 관계없이 병리학적 일관성을 시사합니다. 또한 APOE3 및 APOE4 이형접합체에서는 신경병리학, 인지 변화, 사망 연령 및 바이오마커 프로필 측면에서 명확한 유전자 복용량 효과가 발견되었습니다.

APOE4 동형접합체에 대한 대규모 분석에도 불구하고, 본 연구는 편의 표본 추출 편향, 데이터셋 간 변동성, Aβ1–40 데이터 누락, 횡단면 연구, 그리고 참여자가 주로 백인이라는 점 등의 한계점을 가지고 있습니다. 향후 연구에서는 APOE4가 알츠하이머병 위험에 미치는 영향을 완전히 이해하기 위해 다양한 집단을 우선적으로 포함할 것입니다.

결론적으로, 본 연구는 APOE4 동형접합체가 알츠하이머병의 독특한 유전적 발현을 나타낸다는 설득력 있는 증거를 제시합니다. 이 발견은 공중 보건, 보인자를 위한 유전 상담, 그리고 향후 연구 방향에 중요한 의미를 지닙니다.