과학자들은 파킨슨병의 분자 메커니즘을 수정했습니다.

파킨슨병에서 아밀로이드 침전물을 형성하는 데 책임이 있는 단백질 시누클레인은 건강한 세포에서는 중합체 형태로 존재하며, 독성 아밀로이드 침전물을 형성하려면 먼저 정상적인 단백질 복합체를 벗어나야 합니다.

신경퇴행성 질환은 일반적으로 신경 세포에 잘못 접힌 단백질이 축적된 아밀로이드 형성과 관련이 있습니다. 단백질 분자의 정상적인 기능은 전적으로 공간적 배열, 즉 접힘(fold)에 달려 있으며, 단백질의 3차원 구조에 이상이 생기면 일반적으로 다양한 중증도의 질병이 발생합니다. 다른 접힘 방식은 단백질 분자의 상호 "고착"을 유발하여 아밀로이드 가닥이라는 침전물을 형성하고, 이는 궁극적으로 세포를 파괴합니다.

파킨슨병에서 루이소체라고 불리는 신경세포 내 아밀로이드 침전물은 주로 알파-시누클레인 단백질로 구성됩니다. 알파-시누클레인은 건강한 신경세포에서 높은 용해도를 가진 단량체 형태로 존재한다고 오랫동안 알려져 왔지만, 3차원 구조가 손상되면(예: 돌연변이) 분자들이 통제할 수 없이 올리고머화되어 복합체를 이루며 서로 뭉쳐 아밀로이드 침전물을 형성합니다.

보스턴 브리검 여성병원과 하버드 의대의 연구진은 이것이 오랫동안 잘못된 생각이라고 주장합니다. 건강한 세포는 단일 시누클레인 분자를 가지고 있지 않고, 오히려 용해도가 높은 큰 복합체를 가지고 있다고 생각합니다. 이러한 상태에서 단백질은 통제되지 않는 자가 부착과 침전으로부터 보호됩니다.

시누클레인은 어떻게 과학계를 그렇게 오랫동안 속일 수 있었을까요? 저자들은 네이처 저널에 기고한 글에서 과학자들이 어떤 의미에서는 자책해야 한다고 주장합니다. 시누클레인은 오랫동안 극도로 가혹한 방법으로 처리되었습니다. 시누클레인의 특징 중 하나는 열 변성과 화학 세제에 대한 저항성입니다. 끓여도 응고되거나 침전되지 않습니다. (그리고 단백질이 끓으면 어떻게 되는지 누구나 알고 있습니다. 계란을 삶으면 됩니다.) 이러한 점 때문에 사람들은 살아있는 세포에서 시누클레인이 올리고머화되거나 침전되기 쉽지 않은 용해도가 높은 단일 분자로 존재한다고 생각했습니다. 순전히 기술적인 이유로, 가혹한 조건에서 세포에서 분리하는 것이 더 쉬웠고, 분자 간 상호작용이 방해를 받았기 때문에 항상 단일 단량체 분자로 관찰되었습니다. 그러나 과학자들이 더 순한 방법을 사용하여 생물학적 물질에서 단백질을 추출하려고 시도했을 때, 건강한 세포에서는 시누클레인이 사중체, 즉 네 개의 단백질 분자가 연결된 형태로 존재한다는 것을 발견했습니다.

연구진이 박테리아를 이용하여 단백질을 얻는 것이 아니라, 인간의 혈액과 신경 세포를 이용하여 시누클레인을 분리하고 연구했다는 점도 중요합니다. 실험 결과, 사량체 형태의 단백질은 응집과 침전에 매우 강하다는 것이 밝혀졌습니다. 10일 동안 진행된 실험 기간 동안 시누클레인 사량체는 아밀로이드를 형성하는 경향을 보이지 않았습니다. 오히려 시누클레인 단량체는 며칠 만에 특징적인 덩어리를 형성하기 시작했고, 실험이 끝날 무렵에는 실제 아밀로이드 가닥으로 형성되었습니다.

따라서 연구진은 시누클레인이 침전되기 위해서는 먼저 단량체화되어 사량체 복합체를 형성해야 한다고 결론지었습니다. 이는 파킨슨병 치료에 사용되는 기존의 치료법을 재고해야 함을 의미합니다. 이전에는 시누클레인의 중합을 막는 데 모든 노력을 기울였지만, 얻어진 결과를 고려할 때 정반대로 행동해야 합니다. 즉, 단백질을 "건강한" 중합체 상태로 유지하고 분자가 사량체 복합체를 이탈하지 못하도록 해야 합니다. 그래야 분자들이 무작위로 서로 달라붙어 악명 높은 아밀로이드 침전물을 형성할 가능성이 없습니다.

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