기능적 혈액 뇌 장벽을 갖춘 최초의 인간 미니 뇌가 만들어졌습니다.

신시내티 어린이 병원의 전문가가 이끄는 팀의 새로운 연구를 통해, 완벽하게 기능하는 혈액-뇌 장벽(BBB)을 갖춘 세계 최초의 인간 미니 뇌가 탄생했습니다.

Cell Stem Cell 저널 에 게재된 이 중요한 혁신적 연구는 뇌졸중, 뇌혈관 질환, 뇌암, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 기타 신경 퇴행성 질환 을 포함한 광범위한 뇌 질환에 대한 이해를 가속화하고 치료법을 개선할 것을 약속합니다.

"진정한 인간 BBB 모델이 없다는 것은 신경 질환을 연구하는 데 큰 장애물이었습니다."라고 연구 책임자인 궈 지위안 박사는 말했습니다.

"이번 연구의 획기적인 진전은 인간 다능성 줄기세포로부터 인간 BBB 오가노이드를 생성하는 것입니다. 이는 인간의 신경혈관 발달 과정을 모방하여 성장하고 기능하는 뇌 조직의 장벽을 정확하게 표현합니다. 현재 우리가 사용하는 동물 모델은 인간의 뇌 발달과 BBB 기능을 정확하게 반영하지 못하기 때문에 이는 중요한 진전입니다."

혈액-뇌 장벽이란 무엇인가요?

우리 몸의 다른 부위와는 달리 뇌의 혈관에는 빽빽하게 밀집된 세포층이 한 겹 더 있어 혈류에서 중추신경계(CNS)로 전달될 수 있는 분자의 크기를 크게 제한합니다.

제대로 기능하는 장벽은 유해 물질의 유입을 막고 필수 영양소가 뇌에 도달할 수 있도록 하여 뇌를 건강하게 유지합니다. 하지만 이 장벽은 잠재적으로 유익한 약물이 뇌에 유입되는 것도 차단합니다. 또한, BBB가 제대로 형성되지 않거나 파괴되기 시작하면 여러 신경 질환이 발생하거나 악화됩니다.

인간의 뇌와 동물의 뇌 사이에는 상당한 차이가 있기 때문에 동물 모델을 사용하여 개발된 많은 유망한 신약이 나중에 인간에게 시험했을 때 기대에 부응하지 못하는 경우가 많습니다.

"이제 줄기세포 생명공학을 통해 BBB 기능과 기능 장애를 조절하는 복잡한 메커니즘을 연구할 수 있는 혁신적인 인간 줄기세포 기반 플랫폼을 개발했습니다. 이는 신약 개발 및 치료적 개입에 전례 없는 기회를 제공합니다."라고 궈는 말합니다.

오랜 문제 극복

전 세계 연구팀들이 뇌 오가노이드를 개발하기 위해 경쟁하고 있습니다. 오가노이드는 뇌 형성 초기 단계를 모방한 작고 성장하는 3차원 구조물입니다. 평평한 실험실 접시에서 배양되는 세포와 달리, 오가노이드 세포는 서로 연결되어 있습니다. 마치 배아 발달 과정에서 인간 세포가 하는 것처럼, 오가노이드 세포들은 구형으로 자가 조직화되어 서로 "대화"합니다.

신시내티 어린이병원은 세계 최초의 기능성 장, 위, 식도 오가노이드를 포함한 다양한 유형의 오가노이드 개발에 앞장서 왔습니다. 하지만 지금까지 어떤 연구 센터도 인간 뇌 혈관에 존재하는 특수 장벽층을 포함하는 뇌 오가노이드 개발에 성공한 적이 없습니다.

우리는 이 새로운 모델을 "BBB 조립체"라고 부릅니다.

연구팀은 이 새로운 모델을 "BBB 아셈블로이드"라고 명명했습니다. 이 이름은 이 획기적인 발견을 가능하게 한 업적을 반영합니다. 이 아셈블로이드는 두 가지 유형의 오가노이드를 결합한 것으로, 인간의 뇌 조직을 모방하는 뇌 오가노이드와 혈관 구조를 모방하는 혈관 오가노이드가 결합되어 있습니다.

결합 과정은 지름 3~4mm의 뇌 오가노이드와 지름 약 1mm의 혈관 오가노이드로 시작되었습니다. 약 한 달 동안, 이 분리된 구조물들은 지름 4mm가 조금 넘는(약 1/8인치, 즉 참깨 크기 정도) 하나의 구체로 합쳐졌습니다.

이미지 설명: 두 종류의 오가노이드를 융합하여 혈액-뇌 장벽을 포함하는 인간 뇌 오가노이드를 만드는 과정. 출처: 신시내티 어린이 병원 및 세포 줄기세포.

이러한 통합 오가노이드는 인간 뇌에서 관찰되는 복잡한 신경-혈관 상호작용을 상당 부분 재현하지만, 뇌의 완전한 모델이 아닙니다. 예를 들어, 이 조직에는 면역 세포가 없으며 신체의 다른 신경계와 연결되어 있지 않습니다.

신시내티 어린이병원 연구팀은 다양한 세포 유형의 오가노이드를 융합하고 적층하여 더욱 복잡한 "차세대 오가노이드"를 만드는 데 있어 또 다른 진전을 이루었습니다. 이러한 발전은 뇌 오가노이드 제작에 관한 새로운 연구에 기반을 제공했습니다.

중요한 점은 BBB 어셈블리는 신경전형적인 인간 줄기세포나 특정 뇌 질환이 있는 사람의 줄기세포를 사용하여 배양할 수 있다는 점인데, 이는 혈액-뇌 장벽 기능 장애로 이어질 수 있는 유전자 변형 및 기타 상태를 반영합니다.

초기 개념 증명

연구팀은 새로운 아셈블로이드의 잠재적 유용성을 입증하기 위해 환자로부터 유래한 줄기세포를 사용하여 뇌해면체 기형이라는 희귀한 뇌 질환의 주요 특징을 정확하게 재현하는 아셈블로이드를 만들었습니다.

혈액-뇌 장벽의 기능 저하를 특징으로 하는 이 유전 질환은 뇌에 비정상적인 혈관들이 모여 생기는데, 이러한 혈관들은 종종 라즈베리처럼 보입니다. 이 질환은 뇌졸중 위험을 크게 증가시킵니다.

Guo는 "저희 모델은 질병 표현형을 정확하게 재현하여 뇌혈관 질환의 분자적, 세포적 병리학에 대한 새로운 통찰력을 제공했습니다."라고 말했습니다.

잠재적 응용 분야

공동 저자들은 BBB 어셈블리에 대한 다양한 잠재적 응용 분야를 보고 있습니다.

• 개인 맞춤형 약물 검사: 환자에서 파생된 BBB 어셈블리는 환자의 고유한 유전적 및 분자적 프로필을 기반으로 환자에게 맞춤형 치료를 제공하는 아바타 역할을 할 수 있습니다.
• 질병 모델링: 희귀하고 유전적으로 복잡한 질환을 포함한 여러 신경혈관 질환의 경우, 연구를 위한 적절한 모델 시스템이 부족합니다. BBB 어셈블리 개발에 성공하면 더 다양한 질환에 대한 인간 뇌 조직 모델 개발이 가속화될 수 있습니다.
• 고성능 약물 발견: 아셈블로이드 생산 규모를 확대하면 잠재적인 뇌 약물이 BBB를 효과적으로 통과할 수 있는지에 대한 보다 정확하고 빠른 분석이 가능해질 수 있습니다.
• 환경 독소 테스트: 종종 동물 모델 시스템을 기반으로 하는 BBB 어셈블리는 환경 오염 물질, 의약품 및 기타 화학 물질의 독성 효과를 평가하는 데 도움이 될 수 있습니다.
• 면역요법 개발: 신경 염증성 질환과 신경 퇴행성 질환에서 BBB의 역할을 탐구함으로써 새로운 어셈블리가 뇌에 면역 요법을 전달하는 데 도움이 될 수 있습니다.
• 생체공학 및 생체재료 연구: 생체공학자와 재료과학자는 실험실 BBB 모델을 활용하여 새로운 생체재료, 약물 전달 수단 및 조직 공학 전략을 테스트할 수 있습니다.

Guo는 "전반적으로 BBB 어셈블리는 신경과학, 신약 개발, 개인 맞춤 의학에 광범위한 영향을 미치는 혁신적인 기술입니다."라고 말했습니다.