간섭 RNA는 혈중 콜레스테롤과 중성지방 수치를 안전하고 효과적으로 낮춥니다.

지단백질 대사에 관여하는 유전자를 억제하는 실험적 치료법인 siRNA(소형 간섭 RNA)가 마운트 시나이 연구진이 주도한 임상 시험을 통해 혼합형 고지혈증(혈액에 지방이 축적되는 질환) 환자의 다양한 유형의 콜레스테롤과 중성지방 수치를 크게 낮추는 것으로 나타났습니다.

마운트 시나이 연구진은 임상 시험에서 예비 안전성 및 효능 결과를 도출하는 것 외에도, 조다시란(zodasiran)이라는 RNA 간섭(RNAi) 치료법이 기존 치료법보다 투여 빈도를 줄이면서도 여러 동맥경화성 지단백질 수치를 크게 낮추는 유망한 대안이 될 수 있음을 발견했습니다. 이 연구 결과는 프랑스 리옹에서 열린 유럽 동맥경화증 학회(European Congress on Atherosclerosis)에서 후기 임상 시험으로 발표되었으며, 동시에 뉴잉글랜드 의학 저널(The New England Journal of Medicine) 에도 게재되었습니다.

조다시란(애로우헤드 파마슈티컬스)은 간세포에 발현되는 특정 유전자인 안지오포이에틴 유사 단백질 3(ANGPTL3)을 표적으로 삼는데, 이 유전자는 저밀도 지단백(LDL), 비HDL 콜레스테롤(LDL을 포함한 혈중 "나쁜" 콜레스테롤의 총량), 그리고 중성지방 수치를 조절하는 역할을 합니다. 여러 연구에서 이러한 화합물이 죽상경화성 심혈관 질환의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다.

"저희 연구는 장기적인 유전자 침묵과 낮은 투여 빈도의 이점을 지닌 ANGPTL3 RNA 억제제에 대한 최초의 시험 중 하나입니다."라고 마운트 시나이 의대 심장내과 교수이자 마운트 시나이 의료 시스템의 지질 및 대사 책임자인 로버트 로젠슨 박사가 이번 연구의 주저자로 밝혔습니다.

혼합형 고지혈증과 지속적으로 LDL 및 비HDL 콜레스테롤 수치가 높은 환자의 경우, 조다시란은 스타틴과 같은 기존 치료법을 넘어 '나쁜' 콜레스테롤 수치를 낮추는 옵션을 확대하여 환자에게 더 유리한 결과를 제공할 가능성이 있습니다.

혼합형 고지혈증은 혈액 내 지방 축적을 특징으로 하며, 종종 유전됩니다. 이 질환을 가진 사람들은 과체중일 수 있으며, 당뇨병 전단계 또는 당뇨병 발병 위험이 더 높습니다.

혼합형 고지혈증 환자 204명을 대상으로 조다시란(50, 100, 200mg)과 스타틴을 포함한 표준 치료를 실시한 글로벌 2상 b 시험(ARCHES-2로 알려짐)에서 연구진은 모든 지질 지표에서 상당한 감소를 관찰했습니다.

여기에는 위약 대비 중성지방이 54~74% 감소하고, LDL 콜레스테롤은 20%, 비HDL 콜레스테롤은 36%, 잔여 콜레스테롤은 73~82% 감소하는 결과가 포함되었습니다. 잔여 콜레스테롤은 "남아 있는" 또는 잔류 초저밀도 지단백질(VLDL) 입자의 양을 측정합니다. HDL과 LDL을 더한 후 개인의 총 콜레스테롤에서 그 합을 빼서 측정합니다.

잔여 콜레스테롤을 줄이는 것은 특히 중요합니다. 잔여 콜레스테롤은 입자당 LDL보다 최대 4배 더 많은 콜레스테롤을 함유할 수 있기 때문입니다. 또한, 이전 연구에서는 잔여 콜레스테롤 수치 상승과 심혈관 질환 위험 증가 사이의 연관성을 보여주었습니다.

마운트 시나이 연구진은 이전의 유전학 연구 결과를 바탕으로, 이번 연구에서 조다시란을 투여했을 때 잔류 콜레스테롤이 감소한 정도가 주요 심장 질환의 재발을 20% 감소시키는 것으로 해석될 수 있을 것이라는 가설을 세웠습니다.

ARCHES-2 연구에서는 또한 조다시란이 신체의 지질 운반 단백질인 아폴리포단백질 B를 감소시키는 데 효과적이라는 사실을 발견했습니다. 아폴리포단백질 B는 수치가 높을 경우 심혈관 질환의 위험 증가와 관련이 있습니다.

로젠슨 박사는 "피브레이트와 생선기름과 달리 조다시란은 아폴리포단백질 B 수치를 낮추므로 심혈관 질환 위험을 낮추는 데 더 유망한 치료법이 될 수 있다"고 말했습니다.

혼합형 고지혈증 환자를 대상으로 한 이번 연구 결과는 미국 식품의약국(FDA)에서 동형 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH) 환자 치료를 위해 승인한 ANGPTL3 단백질에 대한 완전 인간 단일클론 항체인 에비나쿠맙을 사용하여 ANGPTL3를 조절하려는 기존 노력을 바탕으로 합니다.

로젠슨 박사는 "이러한 유망한 결과를 바탕으로, 연구 약물인 조다시란이 모든 지단백질 분획을 표적으로 하는 단일 치료법을 통해 광범위한 환자의 심혈관 질환 위험을 감소시킬 수 있는 잠재력을 확인하기 위한 추가 연구가 필요하다고 생각합니다."라고 강조했습니다.