췌장암 발병 전 치매 유사 단백질 축적 발견

CRUK 스코틀랜드 센터의 과학자들은 전암성 췌장 세포가 마치 신경 퇴행을 겪는 것처럼 행동한다는 것을 보여주었습니다. 소포체 "청소" 시스템(ER 포식, 특수한 유형의 자가포식)이 파괴되고, 제대로 접히지 않은 단백질이 축적되어 응집체가 나타나는데, 이는 알츠하이머병과 치매에서 흔히 볼 수 있는 현상입니다. KRAS 돌연변이와 더불어 이러한 단백질 항상성 유지 결함이 상피 세포의 상태를 변화시키고 초기 종양 형성 프로그램을 활성화하도록 유도합니다. 이 연구는 2025년 8월 15일 Developmental Cell 에 게재되었습니다.

췌장암은 여전히 치료가 가장 어려운 암 중 하나입니다. 흔히 늦게 발견되고 효과적인 조기 개입이 거의 없습니다. 새로운 연구는 초기 세포 단백질 품질 저하로 "유전적" 문제에 대한 새로운 시각을 제시합니다. 저자들은 먼저 생쥐에서 전암성 세포 집단에서 "치매 유사" 행동을 관찰했고, 이후 인간 췌장 샘플에서도 유사한 단백질 축적을 확인했습니다. 이는 공통적인 메커니즘을 시사합니다. 소포체 포식이 처지면 세포는 단백질 파편에 잠기고 전암성 병변이 바로 코앞에 있는 이형성 상태로 더 쉽게 "전환"됩니다.

배경

췌장암은 가장 "침묵"적이고 치명적인 종양 중 하나로, 종종 늦게 발견되며, 신뢰할 수 있는 초기 바이오마커가 거의 없습니다. 동시에, 대다수의 췌장 선암은 외분비 상피의 발암성 KRAS 돌연변이로 시작됩니다. 이 경로의 첫 단계는 선방-관상피화생(ADM)입니다. 분비량이 많은 선방 세포는 본래의 "직업"을 잃고 관의 특징을 가지게 되며, 더욱 가소성을 띠고 추가적인 유전적 및 환경적 충격에 취약해집니다. 세포를 이러한 상태로 "밀어넣는" 것이 정확히 무엇인지는 아직 밝혀지지 않았으며, 조기 개입의 기회를 찾는 데 중요합니다.

외분비 췌장은 효소 공장입니다. 췌장 세포는 합성 능력의 한계에 도달하여 작동하기 때문에 생존은 단백질 조립 및 활용의 질에 달려 있습니다. 이를 담당하는 두 가지 상호 연결된 단위가 있습니다. 하나는 소포체 스트레스 조절(UPR)이고, 다른 하나는 결함이 있는 구조를 활용하고 구성 요소를 재활용하는 자가포식입니다. 최근 몇 년 동안 소포체(ER)의 선택적 자가포식, 즉 ER 포식에 대한 관심이 높아졌습니다. ER 포식은 손상된 소포체 부위를 제거하는 특수 "채널"입니다. ER 포식이 실패하면 세포는 단백질 독성 스트레스에 시달리게 됩니다. 잘못 접힌 단백질과 그 응집체가 축적되고, 염증 신호가 촉발되며, 유전자 발현 프로그램이 변화합니다. 신경퇴행성 질환에서도 이와 유사한 현상이 나타나는데, "세포 청소"의 부족으로 신경 세포가 취약해집니다.

췌장에서 이러한 "단백질 폐기물"은 이론적으로 이중적인 역할을 할 수 있습니다. 한편으로 만성 스트레스는 염증과 조직 손상을 증가시킵니다(알려진 암 위험 요인인 췌장염과 관련됨). 다른 한편으로, 단백질 독성 배경은 화생(ADM)으로의 전환을 촉진하고, 특히 발암성 KRAS가 동시에 활성화될 경우 새로운 전암성 질환을 악화시킬 수 있습니다. 이미 형성된 종양에서 자가포식은 종종 생존의 "지팡이"가 되며, 그 억제는 성장을 지연시킬 수 있습니다. 그러나 초기 단계에서는 반대로 품질 관리의 결함이 상피를 취약하고 가소성 있는 상태로 전이시키는 바로 그 "촉발 요인"이 될 수 있습니다.

따라서 새로운 연구의 논리는 췌장에서 KRAS 의존성 종양 발생의 초기 단계를 포착하고, 이것이 국소적(점상적) ER 포식 실패, 응집체 축적, 그리고 단백질 항상성의 "파괴"로 시작되는지 확인하는 것입니다. 이는 신경생물학에서 오랫동안 논의되어 온 바로 그 시나리오입니다. 만약 그렇다면, 세 가지 실질적인 결과가 즉시 나타납니다. (1) 초기 위험 바이오마커(조직 및 아마도 "액체 생검"에서 ER 포식 및 단백질 응집체 마커); (2) 단백질 항상성과 자가포식을 제어하는 경로에 대한 윈도우 및 단계 의존적 개입; (3) 신경퇴행성 연구(표적, 염료, 센서, 조절제)에서 췌장 종양 예방으로의 도구 이전.

연구자들은 정확히 무엇을 했는가?

• 우리는 쥐의 췌장에서 건강한 선방세포가 종양 유발성 Kras의 존재 하에 결국 전암 상태로 발달하는 과정을 관찰했습니다.
• 우리는 ER 식세포 작용과 단백질 항상성 스트레스의 마커를 측정하고, 세포 내에서 단백질 응집체와 "덤프"가 형성되는 것을 모니터링했습니다.
• 그들은 이 현상이 인간에게서도 반복되는지 확인했습니다. 그들은 암 발생의 다양한 단계에서 췌장 조직 샘플을 분석했습니다.
• 우리는 세포 "상태 변화"(선방-관상화생, ADM)의 형태학, 분자적 프로필 및 역학을 결합했습니다.

주요 발견: ER 포식의 조기 및 "불규칙적인"(확률론적) 실패는 선방세포에서 발암성 Kras의 초기 효과 중 하나입니다. ER 포식이 더욱 손상된 유전적 모델에서, Kras와 단백질 항상성 결함은 함께 작용하여 ADM 및 그에 따른 전암성 변화를 가속화합니다. 이는 "돌연변이 → 즉시 종양"에서 "돌연변이 + 단백질 품질 결함 → 전암성 가소성"으로 초점을 이동시킵니다.

이것이 중요한 이유(그리고 치매 비유가 어떻게 도움이 되는가)

• 질병의 공통적인 연관성. 단백질 응집과 단백질 독성 스트레스는 뇌에만 국한되지 않습니다. 췌장에서도 동일한 "잡음"이 암의 초기 발병 원인이 될 수 있습니다.
• 새로운 적용 지점. ER-phagy가 명확한 병변이 나타나기 전에 "처진다"면, 그 표지자를 조직(그리고 나중에는 액체 생검)에서 조기 위험 바이오마커로 검색할 수 있습니다.
• 치료 아이디어: 자가포식 조절제와 단백질 항상성 회복 경로는 상황에 따라 다른 표적이 될 수 있습니다. 이는 모든 사람에게 해당되는 것은 아니지만 가장 초기 단계에서 유전적 특성과 함께 조합하여 적용할 수 있습니다.

정확히 무엇이 발견되었는가(기사의 사실)

• 전암세포는 "문제가 있는" 단백질이 축적되고 응집되는 모습을 보였습니다. 이는 신경 퇴행과 유사한 현상이며, 이는 인간 췌장 샘플에서 확인되었습니다.
• ER 포식은 내질망의 결함 있는 부위를 "제거"하는 자가포식의 한 부분이며, 세포 간에 일찍 그리고 고르지 않게 분해됩니다.
• KRAS와 ER-식사 실패가 결합되면 ADM(선방-관상화생)이 증가합니다. ADM은 전암성 변화에 앞서 '중간' 상태로 전환되는 과정입니다.
• 하루 중 시간대나 카페인 복용량과 관련된 내용은 없지만 사건의 논리는 명확합니다. 먼저 세포 "청소"의 기능 장애, 그 다음 단백질 "배출", 그 다음 상피의 가소성입니다.

꼭 필요한 용어

• 자기포식은 세포 내부의 불필요한 물질을 "활용"하는 것으로, 구성 요소와 세척제를 공급하는 역할을 합니다.
• ER 식세포작용은 단백질 공장인 손상된 내질망을 표적으로 삼아 처리하는 것입니다.
• 단백질 항상성은 단백질의 질과 양을 유지하는 것으로, 단백질 분해는 단백질 독성 스트레스와 응집으로 이어진다.
• ADM - 선방-관상화생, 췌장 세포의 정체성 변화. 전암 단계로 나아가는 초기 단계.
• KRAS는 췌장암의 "명함"과도 같은 주요 돌연변이입니다. 하지만 연구 결과에 따르면 유전학만으로는 충분하지 않습니다. 세포의 "환경적" 실패도 중요합니다.

이것이 연습에 어떤 의미를 가질 수 있는지

• 조기 개입 창: ER 포식 및 단백질 응집체 마커가 조직/혈액에서 확인되면 이는 감시 그룹에서 조기 위험 계층화를 위한 옵션입니다.
• 신경학과의 교차 경험. 치매 및 단백질 응집을 동반하는 질환에서 연구된 방법 및 분자 표적을 췌장 종양 예방에 적용할 수 있습니다.
• 맹목적으로 자가포식을 "켜지" 마세요. 암에서 자가포식은 두 가지 모습을 보입니다. 후기 종양이 자가포식을 연료원으로 "중독"시키는 경우가 있습니다. 따라서 여기서 치료 논리는 단계와 맥락에 있습니다.

제한 사항 및 향후 계획

• 인간 샘플에서 검증된 마우스 모델을 기반으로 합니다. 전향적 임상 연구와 스크리닝/모니터링을 위한 마커가 필요합니다.
• 연령, 성별, 영양 상태가 ER 식세포 작용과 단백질 항상성에 어떤 영향을 미치는지 테스트하는 것이 중요할 것입니다. 저자는 이미 이러한 방향을 다음 단계로 제시했습니다.
• 이미 형성된 종양에 영양을 공급하지 않고도 전암세포의 단백질 독성 스트레스에 대한 취약성을 "강조"하는 것이 가능한지 여부를 명확히 하는 것이 유용합니다.

요약

췌장 전암은 돌연변이뿐만 아니라 세포 내 초기 "청소 실패"이기도 합니다. ER-포식이 중단되면 단백질 노폐물이 축적되고 상피는 가소성을 띠게 되어 종양 형성 혁명을 일으킬 준비를 하게 됩니다. 이러한 염기서열을 이해하면 질병이 치명적인 침묵 상태로 변하기 전에 질병을 포착할 수 있는 새로운 기회를 얻게 됩니다.

출처: Salomó Coll C. 외. ER-phagy 및 proteostasis 결함은 KRAS 매개 종양 형성에서 췌장 상피 상태 변화를 유발한다. Developmental Cell, 2025년 8월 15일; DOI: 10.1016/j.devcel.2025.07.016.