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혈전성 미세 혈관 병증 - 원인 및 발병 기전
기사의 의료 전문가
최근 리뷰 : 04.07.2025
혈전성 미세혈관병증의 원인은 다양합니다. 감염성 용혈성 요독 증후군과 감염과 관련 없는 산발성 용혈성 요독 증후군이 있습니다. 대부분의 감염성 용혈성 요독 증후군(소아 90%, 성인 약 50%)은 장 전구증상(전형적)을 보이며, 설사 또는 설사 후 용혈성 요독 증후군과 관련이 있습니다. 이 형태의 용혈성 요독 증후군에서 가장 흔한 병원균은 베로톡신(구조적, 기능적 유사성으로 인해 시가 유사 독소라고도 함)을 생성하는 대장균입니다. 베로톡신은 용혈성 요독 증후군을 유발하는 1형 시겔라 디센테리아의 독소와 유사합니다. 경제 선진국에서 설사와 용혈성 요독 증후군을 앓는 환자의 약 90%가 대장균 혈청형 0157:H에 감염되었지만, 혈전성 미세혈관병증 발생과 관련된 이 병원균의 혈청형이 최소 10개 이상 알려져 있습니다. 개발도상국에서는 대장균과 함께 종종 1형 쉬겔라 디센테리아균이 병원균으로 작용합니다.
설사 후 용혈성 요독 증후군은 소아 급성 신부전의 가장 흔한 원인입니다. 설사 + 용혈성 요독 증후군의 발생률은 연간 평균 10만 명의 소아당 1.5~2.1건이며, 5세 미만 소아에서 가장 높은 발생률을 보입니다(연간 10만 명당 6건). 20~49세 성인의 경우 발생률은 10만 명당 1명으로 감소하며, 50세 이상에서는 최소 10만 명당 0.5명에 이릅니다. 설사 후 용혈성 요독 증후군은 전 세계적으로 널리 퍼져 있으며, 때로는 유행성 비율로 발생하기도 하는데, 주로 아동 보호 시설과 요양원에서 발생합니다. 발생률은 계절에 따라 변동하는 것이 특징이며, 특히 여름에 가장 높습니다. 가축은 설사 + 용혈성 요독 증후군 병원균의 자연적 저장고입니다. 식품, 특히 육류 및 유제품, 그리고 물의 세균 오염은 출혈성 대장염으로 이어질 수 있으며, 5~10%의 경우 용혈성 요독 증후군이 악화됩니다. 생후 9개월에서 4세 사이의 영유아가 가장 흔하게 발생하며, 남아와 여아 모두 발병 확률이 동일합니다.
소아 용혈성 요독증후군의 10%, 성인의 50% 이상은 설사 전구증상(소위 비정형, 설사와 관련 없음, D-HUS) 없이 발생합니다. 일부 경우에는 감염성(바이러스 감염 후 발생, 뉴라미니다제 생성 폐렴구균 감염, AIDS)일 수 있지만, 일반적으로 이러한 형태의 용혈성 요독증후군은 감염과 관련이 없습니다. 대부분의 D-HUS는 특발성이며, 일부는 유전적입니다.
혈전성 혈소판감소성 자반증은 용혈성 요독 증후군(10만 명당 0.1~0.37건)보다 훨씬 드물며, 주로 성인 여성에서 발생합니다. 발병률은 30~40대에 가장 높습니다. 혈전성 혈소판감소성 자반증은 기존 요인(특발성 또는 전형적 혈전성 혈소판감소성 자반증) 없이도 새롭게 발생할 수 있지만, 가족성 자반증도 있습니다. 이러한 유형의 환자 대부분은 만성화되고 재발하며 악화가 잦습니다.
용혈성 요독 증후군 및 혈전성 혈소판감소성 자반증과 함께 이차성 혈전성 미세혈관병증이 구별됩니다. 임신 중 및 출산 후 여성에게 악성 동맥 고혈압 및 전신 질환(전신성 홍반 루푸스, 전신성 경피증, AIDS)이 있는 경우 HUS/TTP와 형태학적 및 임상적 징후가 유사한 복합 증상이 발생할 수 있습니다. 20세기 말에는 항인지질항체 증후군과도 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 악성 신생물(50%의 경우 위 전이성 선암이 발견되며, 대장암, 유방암, 소세포 폐암은 드물게 발견됨) 환자, 골수, 심장, 간, 신장 이식 수혜자에서 혈전성 미세혈관병증이 발생할 수 있습니다. 최근 혈전성 미세혈관병증은 약물 사용과 함께 점점 더 많이 보고되고 있으며, 그 목록은 지속적으로 확장되고 있습니다. HUS/TTP의 발병으로 이어지는 가장 흔한 물질은 경구 피임약, 항종양제(미토마이신, 블레오마이신, 시스플라틴), 칼시뉴린 억제제(시클로스포린, 타크롤리무스), 티클로피딘, 클로피도그렐, 인터페론 알파, 키닌입니다.
혈전성 미세혈관병증의 병인
혈전성 미세혈관병증은 다양한 병인 기전을 가진 수많은 질환에서 흔히 나타나는 질환입니다. 그러나 혈전성 미세혈관병증이 일차성으로 발생하든 이차성으로 발생하든, 병인 발생의 핵심은 표적 장기, 특히 신장의 혈관 내피 세포 손상입니다. 동시에, 혈관 내피 세포 활성화의 유발 기전은 서로 다릅니다. 전형적인 용혈성 요독 증후군의 경우, 세균성 외독소 및 내독소, 전신 질환의 경우 항체 또는 면역 복합체의 영향, 그리고 약물 등이 그 예입니다.
설사 후 용혈성 요독 증후군의 병인에 대한 연구가 가장 활발히 진행되어 왔습니다. 대부분의 경우 대장균 혈청형 0157:H7이 원인균인 이 질환에서 신장 미세혈관 내피세포 손상은 베로톡신을 유도합니다. 베로톡신은 세포독성 효과를 갖는 A 소단위체와 세포막의 특정 당지질 수용체에 결합하여 A 소단위체가 세포 내로 침투할 수 있도록 하는 5개의 B 소단위체로 구성됩니다. A 소단위체가 세포 내로 침투하면 단백질 합성을 억제하여 세포 사멸을 유발합니다. 베로톡신 수용체는 주로 소아기에 사구체 모세혈관을 포함한 미세혈관 내피세포막에서 발견됩니다. 나이가 들면서 수용체의 수가 감소하는데, 이것이 소아에서 용혈성 요독 증후군이 주로 발생하는 이유를 설명합니다. 오염된 음식이나 물을 통해 체내에 유입되면, 베로톡신을 생성하는 대장균 균주가 결장 점막의 특정 수용체에 결합하여 외독소와 내독소를 생성하고 증식하여 세포 손상 및 사멸을 유발하여 종종 출혈성 대장염을 유발합니다. 베로톡신은 전신 혈류로 유입되면 표적 장기에 손상을 입히며, 이는 대부분의 경우 용혈성 요독 증후군의 임상 증상으로 나타나며, 드물게는 혈전성 혈소판감소성 자반증으로 나타납니다.
세균성 지질다당류(내독소)는 베로톡신과 상승작용을 일으켜 염증성 사이토카인인 종양괴사인자 α(TNF-α)와 인터루킨 1β(IL-1p)의 국소적 합성을 유도함으로써 내피세포 손상을 악화시킬 수 있습니다. TNF-α 생성 증가는 혈관 손상 부위의 호중구 활성화를 자극하여 혈관벽에 독성을 가진 매개체를 방출함으로써 내피세포 손상을 심화시킵니다. 본 실험에서 입증된 베로톡신과 세균성 내독소의 국소적 신장 TNF-α 합성 증가에 대한 상승효과는 전형적인 용혈성 요독증후군에서 신장 손상의 심각성을 부분적으로 설명합니다.
혈전성 혈소판감소성 자반증의 발병 기전에서 핵심적인 연결 고리는 현재 혈액 내 초대형 폰 빌레브란트 인자(v. W.) 다량체의 존재로 여겨지고 있으며, 혈전성 미세혈관병증 동안 내피세포에서 대량으로 방출되는 것은 혈소판 응집 증가의 중요한 기전으로 여겨진다. 이러한 초대형 다량체는 정상 수용체보다 혈소판 막의 수용체에 더 효과적으로 결합하여 미세순환계에서 빠른 혈전 형성을 유도하기 때문이다. 초대형 v. W. 다량체는 혈전성 혈소판감소성 자반증 환자의 혈류에서 검출되고 회복 후 사라지는데, 이는 아마도 질병의 급성기에 과잉량이 단백질 분해 능력을 초과하기 때문일 것이다. 혈전성 혈소판감소성 자반증에서 초대형 v. W. 다량체가 지속되는 것은 이를 분해하는 단백질 분해효소 결핍과 관련이 있습니다. 가족력이 있는 경우, 이러한 결함은 유전적이며 영구적입니다. 후천성 혈전성 혈소판감소성 자반증에서는 억제 항체의 존재로 인해 일시적입니다.
원인과 관계없이 내피 손상의 결과는 자연적인 혈전 저항성을 상실하는 것입니다. 이 저항성은 온전한 내피 세포에서 생성되는 여러 생물학적 활성 물질(트롬보모듈린, 조직 플라스미노겐 활성제, 프로스타사이클린, 산화질소)에 의해 유지됩니다. 이러한 물질들은 혈소판 응집 및 피브린 혈전 형성을 예방합니다. 반대로 활성화된 내피는 현저한 응고 촉진 및 응집 촉진 효과를 갖는 매개체, 즉 폰 빌레브란트 인자, 플라스미노겐 활성제 억제제, 조직 인자를 생성합니다. 혈전성 미세혈관병증에서 혈관 내피 손상에 반응하여, 과도한 f. V. 방출 외에도 강력한 항응고제인 프로스타사이클린과 산화질소의 생성이 감소하여 혈전 형성에 기여합니다. 혈소판 기능 향상 외에도, 혈전성 미세혈관병증의 병인은 응고와 섬유소 용해의 혈장 연결고리의 파괴에 의해 크게 영향을 받습니다. 이는 내피세포 표면의 조직인자 발현 증가로 인해 발생하며, 이후 내피세포 손상 부위에서 국소적인 응고 활성이 촉진되어 피브린의 형성 및 침착이 증가합니다. 피브린 형성 과정은 또한 세린 프로테아제 계열에 속하는 내인성 항응고 단백질인 조직인자 억제제의 생성 감소에 의해 촉진됩니다. 또한, 혈전성 미세혈관병증은 플라스미노겐 활성인자 억제제의 생성 증가로 인해 미세혈관 손상 부위에서 섬유소 용해가 국소적으로 억제되는 것을 특징으로 합니다. 따라서 혈전성 미세혈관병증에서 혈관 내피가 손상되면 항응고제와 응고 촉진제 기전 사이에 현저한 불균형이 발생하며, 그 중에서도 응고 촉진제가 우세하여 다양한 장기의 미세순환계에서 혈전 형성이 증가하지만, 주로 신장과 중추신경계에서 발생합니다.
D-HUS의 병인은 잘 알려져 있지 않습니다. 대부분의 경우 내피세포를 손상시키거나 미세혈관 혈전증을 악화시키는 약물이나 기타 요인의 영향과 관련이 있습니다. 가족성 질환의 경우, 혈장 내 보체 성분인 C3의 농도가 낮게 나타나는데, 이는 보체 활성화의 대체 경로를 조절하는 단백질인 H 인자의 결핍 때문입니다. 이러한 결함은 H 인자 유전자의 여러 돌연변이로 인해 발생합니다. H 인자의 조절 능력이 상실됨에 따라 보체가 지속적으로 활성화되어 내피세포 손상과 미세혈전증이 발생합니다.
HUS/TTP의 주요 증상은 혈소판 감소증, 용혈성 빈혈, 신부전이며, 이는 혈관 내 혈전 형성과 직접적인 관련이 있습니다. 혈소판 감소증은 손상된 혈관 내피 세포에서 혈소판이 활성화되어 소모되는 결과이며, 용혈성 빈혈은 미세순환계를 채우고 있는 혈전과 적혈구가 접촉하여 손상되는 것입니다. 신장 기능 장애는 신내 혈관의 혈전성 폐색으로 인한 관류 감소로 인한 허혈성 손상과 관련이 있습니다.
혈전성 미세혈관병증의 병태생리
원인과 주요 병인 기전에 관계없이 모든 형태의 혈전성 미세혈관병증에서 형태학적 양상은 동일합니다. 혈전성 미세혈관병증의 특징인 혈관 신장 병리는 내피 손상과 소구경 혈관의 혈전증, 세동맥의 주된 손상 및 사구체 허혈을 특징으로 합니다. 혈전성 미세혈관병증의 주요 형태학적 징후는 기저막으로부터 분리되는 내피세포의 부종, 새롭게 형성된 막과 같은 물질이 축적되는 내피하 공간의 확장입니다. 혈전성 미세혈관병증은 혈관 손상의 특수한 유형으로, 신동맥과 세동맥의 혈전증과 괴사가 혈관벽의 세포 침윤을 동반하지 않습니다.
용혈성 요독 증후군의 조직학적 양상은 형태와 환자의 연령에 따라 달라집니다. 두 가지 주요 병리학적 유형이 겹칠 수 있습니다. 2세 미만 소아에서 D+HUS는 주로 사구체 손상을 특징으로 합니다. 질병 초기에는 세동맥 손상 없이 또는 최소한의 손상만 있는 사구체 모세혈관의 혈전이 우세합니다. 수개월 후 대부분의 사구체에서 이러한 변화는 사실상 사라지지만, 일부 사구체는 경화됩니다. 임상적으로 가장 심각한 경우에는 국소성 피질 괴사가 관찰됩니다. 1955년 S. Gasser가 기술한 미만성 피질 괴사는 현재 매우 드뭅니다.
고령 소아, 성인 및 비정형 용혈성 요독 증후군에서는 주로 세동맥 유형의 손상이 발생하며, 미세혈관병증 과정은 수입 세동맥에서 가장 빈번하게 나타납니다. 세동맥의 급성 손상에서는 부종과 근내막 세포의 증식이 관찰되어 혈관 내강이 좁아지거나 폐색됩니다. 혈관벽의 분절성 괴사 또는 손상 부위에 피브린이 침착되는 세동맥 혈전증이 발생할 수 있습니다. 이 과정의 만성적 경과는 혈관벽 내 콜라겐 섬유 축적, 근내막 세포의 신장 및 과형성, 그리고 "양파 껍질"과 유사한 독특한 동심원 배열을 특징으로 하며, 이로 인해 혈관 내강의 섬유성 폐색이 발생합니다. 이러한 변화는 모세혈관 고리의 수축, 모세혈관 벽의 비후 및 주름 형성으로 나타나는 사구체 허탈을 동반한 이차성 사구체 허혈로 이어집니다. 세동맥 내강이 완전히 소실되면 사구체 괴사가 발생합니다. 사구체에 심각한 허혈성 손상이 발생하면 국소성 피질 괴사가 발생할 수 있습니다. 사구체 허혈의 형태학적 징후는 일반적으로 사구체 모세혈관의 혈전증을 동반한 비정형 용혈성 요독 증후군 환자에서 나타납니다. 세동맥 유형의 손상과 함께 궁상동맥과 엽간동맥에도 변화가 발생합니다.
혈전성 혈소판감소성 자반증은 신장뿐만 아니라 뇌, 심장, 췌장, 부신의 미세순환계 손상을 특징으로 합니다. 혈전성 혈소판감소성 자반증에서 신장의 형태학적 변화는 용혈성 요독 증후군 내 세동맥 손상의 형태학적 변화와 유사합니다.
모든 형태의 혈전성 미세혈관병증에서 사구체 병변은 국소적이며, 일반적으로 개별 사구체 분절만 영향을 받습니다. 혈전성 미세혈관병증의 중요한 징후는 사구체 기저막의 비후와 이중 윤곽으로, 이는 사구체 모세혈관 사구체신염의 양상을 모방할 수 있습니다. 소수의 혈전성 미세혈관병증 환자의 신장 생검에서 사구체 모세혈관과 세동맥의 사구체 모세혈관 용해증과 동맥류성 확장이 관찰됩니다. 모든 유형의 혈전성 미세혈관병증에서 면역조직화학 검사는 사구체 모세혈관과 세동맥에 피브린 침착을 보여줍니다. 혈전성 혈소판감소성 자반증에서는 IgG 침착이, 용혈성 요독 증후군에서는 모세혈관 벽을 따라 IgM과 C3 침착이 관찰됩니다. 급성 혈전성 미세혈관병증 후 국소성 분절성 사구체경화증이 발생할 수 있으며, 이는 일반적으로 장기 동맥 고혈압 환자에게서 발견됩니다.
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