톡소플라즈마증 - 원인 및 발병 기전

톡소플라스마증의 원인

톡소플라스마증의 원인은 Toxoplasma gondii(원생동물 하위목, Apiccomplecxa 유형, Coccidia 목, Eimeriina 아목, Eimeriidae과)입니다.

사람과 동물의 체내에서 톡소플라스마 곤디(T. gondii)는 영양체(endozoite, tachyzoite), 낭체(cyst, cystozoite, bradyzoite), 그리고 난포낭(oocyst)의 여러 발달 단계를 거칩니다. 영양체는 크기가 4-7x2-4µm이며 초승달 모양을 하고 있습니다. 낭체는 최대 100µm 크기의 치밀한 막으로 덮여 있습니다. 난포낭은 타원형이며 지름이 10-12µm입니다.

유전형 데이터에 따르면, 세 그룹의 톡소플라스마 균주가 구분됩니다. 첫 번째 그룹의 균주는 동물에서 선천성 톡소플라스마증을 유발합니다. 두 번째와 세 번째 그룹의 톡소플라스마 균주는 인간에서 검출되며, 마지막 그룹의 균주는 HIV 감염 환자에서 더 자주 발견됩니다. 톡소플라스마 발달의 다양한 단계에 따른 항원 구조가 밝혀졌으며, 영양체와 낭포는 각각에 대한 공통 항원과 특이 항원을 모두 가지고 있음이 확인되었습니다.

곤디(T. gondii)는 장 상피세포에 침투하여 내생성(endodyogeny)으로 번식하는 절대 세포내 기생충입니다. 영양체(trophozoite) 또는 타키조이트(tachyzoite)는 혈액과 림프 흐름을 통해 다른 장기와 조직(림프절, 간, 폐 등)으로 이동하여 활발하게 세포에 침투합니다. 감염된 세포에서는 한 세대의 내생체들이 모여 기생포자상 액포(parasitophorous vacuole) 막으로 둘러싸인 형태(소위 가성낭포)를 보입니다. 숙주의 면역 반응으로 인해 기생충은 혈액에서 사라지고 감염된 표적 세포에 치밀한 막으로 덮인 낭포가 형성됩니다. 만성 질환의 경우, 곤디는 세포내 낭포 형태로 무기한 생존합니다. 낭포는 주로 뇌, 심장 및 골격근, 자궁, 눈에 국한됩니다.

T. gondii의 주요 숙주는 고양이과(고양이)에 속하며, 톡소플라스마가 장에서 다양한 장기의 세포로 이동할 수 있기 때문에 중간숙주가 될 수 있습니다. 기생충은 장 상피세포에서 메로고니(merogony)를 통해 번식하여 메로조이트(merozoite)를 형성합니다. 이 메로조이트 중 일부는 암컷과 수컷 생식세포인 가몬트(gamont)를 생성합니다. 장세포를 떠난 수컷 가몬트는 반복적으로 분열하여 미세생식세포("정자")를 형성하고, 암컷 가몬트에서는 대생식세포("난자")가 형성됩니다. 수정 후 미성숙 난포낭(oocyst)이 형성되어 대변과 함께 환경으로 배출됩니다. 조건이 좋으면 난포낭의 성숙(포자낭)은 2일에서 3주까지 지속됩니다. 성숙한 낭포는 불리한 환경 요인에 대한 내성을 가지며 최대 1년 이상 생존할 수 있습니다.

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톡소플라스마증의 병인

도입 부위(대부분 소화기관)에서 톡소플라스마는 림프관을 통해 국소 림프절로 이동하여 증식하고 림프절염을 유발합니다. 이후 대량의 기생충이 혈액을 통해 몸 전체로 퍼져 신경계, 간, 비장, 림프절, 골격근, 심근, 눈에 병변을 일으킵니다. 트로포조이트의 증식으로 인해 감염된 세포가 파괴됩니다. 괴사 및 톡소플라스마 축적 부위 주변에 특정 육아종이 형성됩니다. 신체의 정상적인 면역 반응으로 트로포조이트는 조직에서 사라지고 낭종 형성 과정이 시작됩니다(주변 염증 반응은 약함). 톡소플라스마증은 급성기에서 만성기로, 그리고 더 자주는 장기 조직에 낭종이 보존된 만성 보균기로 진행됩니다. 신체에 불리한 조건(급성 질환 및 면역 억제 효과가 있는 스트레스 상황)에서는 낭포막이 파괴됩니다. 방출된 기생충은 증식하여 온전한 세포에 영향을 미치고 혈류로 유입되며, 이는 만성 톡소플라스마증의 악화로 임상적으로 나타납니다. 골격근, 심근, 폐 및 기타 장기에서 염증성 침윤과 괴사가 발견됩니다. 뇌에는 괴사를 동반한 염증 병소가 나타나 때때로 석화(石化)를 형성합니다. 망막과 맥락막에는 생산적인 괴사성 염증이 발생합니다. 톡소플라스마증은 AIDS의 상세한 모습을 배경으로 악성으로 진행되지만, 전신성 질환으로 발전하여 경우에 따라 환자의 사망을 초래합니다.

톡소플라스마 항원에 반응하여 특정 항체가 생성되고 DTH와 유사한 면역 반응이 나타납니다.

선천성 톡소플라스마증은 기생충혈증으로 인해 발생하며, 병원균이 태반으로 유입되어 주요 감염원을 형성하고, 그곳에서 혈류를 통해 태아에게 침투합니다. 태아는 임산부의 임상 증상 유무와 관계없이 감염되지만, 감염 후 결과는 감염이 발생한 임신 단계에 따라 달라집니다. 배아 발생 초기 감염은 자연 유산, 사산으로 이어지고, 심각한, 종종 생명에 지장을 초래하는 발달 장애(무뇌증, 무안구증 등)를 유발하거나, 전신성 톡소플라스마증으로 발전합니다. 임신 3기에 감염되면 무증상 감염이 우세하며, 후기 임상 증상은 수개월 또는 수년 후에 나타납니다.

톡소플라스마의 생활주기

톡소플라스마증의 원인균은 세포 내 기생충이며, 톡소플라스마의 핵 내 기생 가능성은 이미 입증되었습니다. 이 원인균은 1908년 프랑스인 니콜과 만소가 튀니지에서 곤디 설치류에서, 이탈리아인 스플렌도어가 브라질에서 토끼에서 각각 독립적으로 발견했습니다. 톡소플라스마의 속명("taxon" - arc, "plasma" - form)은 기생충의 무성생식 단계가 초승달 모양인 것을 의미하며, 종명(species name)은 설치류(곤디)의 이름을 따서 명명되었습니다.

일반적인 생물학적 관점에서 볼 때, 톡소플라스마 곤디(T. gondii)는 매우 깊은 적응력을 가진 기생충으로 간주될 수 있는 특징을 가지고 있습니다. 톡소플라스마 곤디는 모든 대륙과 모든 지리적 위도에서 발견되며, 수백 종의 포유류와 조류에 기생하고 번식할 수 있으며, 숙주의 다양한 조직과 세포에 영향을 미칠 수 있습니다.

1965년, 허치슨은 고양이가 톡소플라스마 곤디(T. gondii)의 전파에 관여한다는 것을 처음으로 실험적으로 입증했습니다. 1970년에는 영국, 덴마크, 미국의 과학자들이 거의 동시에 독립적으로 톡소플라스마증에 감염된 고양이의 배설물에서 콕시듐의 낭포와 매우 유사한 난포낭(oocyst)을 발견했습니다. 이를 통해 톡소플라스마가 콕시듐에 속한다는 것이 증명되었고, 곧 이 기생충의 생활사가 장내와 장외, 즉 비조직 단계의 두 단계로 완전히 밝혀졌습니다.

톡소플라스마 생활 주기의 장 단계는 최종 숙주인 집고양이와 다른 고양이과 동물(들고양이, 스라소니, 벵골호랑이, 오셀롯, 눈표범, 재규어런디, 에이르)의 장 점막 세포에서의 발달을 포함합니다.

톡소플라스마 곤디(T. gondii)의 완전한 발달 주기(난포낭에서 난포낭으로)는 고양이과에 속하는 동물의 체내에서만 이루어집니다. 톡소플라스마의 생활 주기는 분열생장(schizogony), 내생성(endodyogeny, 내부 출아), 배우자생장(gametogony), 포자생장(sporogony)의 네 가지 주요 발달 단계로 구성됩니다. 이 단계들은 서로 다른 생태적 환경에서 발생합니다. 분열생장, 배우자생장, 그리고 포자생장 초기는 고양이과(톡소플라스마의 최종 숙주)에 속하는 동물의 장에서만 발생하고, 포자생장은 외부 환경에서 완료되며, 내생성(endodyogeny)은 중간숙주(사람 포함)의 조직 세포와 주숙주인 고양이의 세포에서 발생합니다.

톡소플라스마의 생활 주기를 자세히 살펴보기 전에, 기생충 단계의 용어 문제를 먼저 짚고 넘어가야 합니다. 톡소플라스마의 발달 주기가 1970년에야 밝혀졌고, 아직 많은 세부 사항이 불분명하다는 점을 고려할 때, 톡소플라스마 용어 문제는 현재 명확화되고 있으며, 여러 연구자들이 기생충의 동일한 단계에 대해 각자의 용어를 사용하고 있습니다.

따라서 급성 침습의 경우 조직(톡소플라스마증 발생의 장외 단계, 무성생식 단계 - 내생형)을 구분하기 위해 "증식형", "내생형체", "내생형체", "내생형체", "영양형체", "타키오형체"라는 용어가 사용되고, 만성 침습의 특징적인 단계는 "낭형체", "조이트", "시스토조이트", "브래디조이트"라는 용어로 명명됩니다. 톡소플라스마 생활사에 대한 현재 지식 수준에서, 대부분의 국내 연구에 따르면 가장 널리 받아들여지는 용어는 다음과 같습니다. 내생형체 - 톡소플라스마의 무성생식 조직 단계로, 일반적으로 빠르게 증식하며, 톡소플라스마 또는 세포 액포에 국한되어 급성 감염의 특징입니다. 시스토조이트의 발생 - 낭포 내부에 국한되어 만성 감염의 특징인 조직 형태입니다.

톡소플라스마 생활 주기의 조직 단계를 지정하는 데 사용되는 다른 모든 용어는 "내생포자" 및 "시스토조아이트"와 동의어로 간주해야 합니다.

주숙주의 장 상피에서 톡소플라스마의 발달 단계에 대한 용어는 전형적인 코시디아의 용어와 유사합니다.

톡소플라스마 발달의 장 단계

최종 숙주 체내에서 톡소플라스마 발생의 장 단계. 장 단계 발생은 기생충의 주숙주인 고양이(포자소체를 가진 난포낭과 영양체 형태 모두)가 중간숙주의 조직과 함께 삼켜지면서 (구강) 감염으로 시작됩니다. 낭포조체는 조직 낭의 형태로 장에 진입하며, 낭포막은 단백질 분해 효소에 의해 빠르게 파괴됩니다. 막에서 분리된 낭포조체와 내포조체는 장 점막 세포에 침투하여 무성생식(내생성 및 분열생식)을 통해 급속히 증식합니다.

약 2일 후, 무성생식(분열생식)이 반복된 결과, 특별한 유형의 분열체인 분열체가 형성되고, 분열체는 기생충 발달의 다음 단계인 배우체생식을 일으킵니다.

막에서 분리된 성숙한 톡소플라스마 난포낭이 고양이의 장에 들어가면, 포자소체는 장 섬모 상피 세포에 침투하여 분열생식(schizogony)을 통해 번식을 시작합니다. 무성생식의 결과로, 하나의 분열체에서 4~30개의 분열소체가 형성됩니다. 초현미경 연구에 따르면 분열체는 내막과 외막으로 구성된 피막으로 둘러싸여 있습니다. 하나 이상의 미토콘드리아, 리보솜, 핵, 잘 발달된 소포체, 그리고 앞쪽 끝에 원뿔 모양이 있습니다. 아피막세관은 없습니다.

콕시듐과는 달리, 톡소플라스마 분열생성(schizogony) 과정에서 분열체(merozoite)는 분열체의 주변부가 아닌 핵 근처에서 형성됩니다. 고양이의 장에서 톡소플라스마는 여러 차례의 분열생성 과정을 거치며, 이후 분열체(merozoite)는 기생충 발달의 생식 단계(배우자 형성)를 일으킵니다. 미성숙 생식세포인 생식모세포(gametocyte)는 감염 후 약 3~15일 후에 소장 전체에서 발견되지만, 고양이 회장에서 가장 흔하게 발견됩니다. 생식모세포 형성은 소장의 하부와 주숙주의 대장에서 발생하는 미세생식모세포(microgametocyte)의 형성으로 시작됩니다. 미세생식모세포의 발달은 일련의 연속적인 난자 분열을 동반합니다. 대생식모세포의 주변부를 따라 막의 외측 이동(exvagination)으로 12~32개의 미세생식모세포가 형성됩니다. 이들은 끝이 뾰족한 길쭉한 초승달 모양을 하고 있으며, 편모와 합쳐서 길이가 3µm에 이르고, 편모가 2개(세 번째는 미숙함) 있는데, 이 편모의 도움을 받아 장의 내강을 따라 이동하여 대생식세포로 이동합니다.

대배우자모세포의 발달은 핵 분열 없이 진행됩니다. 이 경우, 배우자모세포는 크기가 커지고(길이 5-7 µm에서 10-12 µm로), 핵소체를 가진 큰 핵이 조밀해지고, 세포질에 다량의 글리코겐이 축적되며, 리보솜, 미토콘드리아, 소포체가 다수 발견됩니다.

수정, 즉 거대생식세포와 미세생식세포의 융합은 상피세포에서 일어나 접합자를 형성하고, 접합자는 치밀한 막을 형성하여 오키네테(ookinete)로 변한 다음 오오시스트(oocyst)로 변합니다. 오오시스트의 모양은 원형-타원형이며 지름은 9-11~10-14μm입니다. 오오시스트는 얼마 동안 상피세포에 남아 있다가 장의 내강으로 떨어지고 톡소플라스마는 다음 단계인 포자 형성으로 들어가며, 이는 대변과 외부 환경에서 계속됩니다. 성숙한 오오시스트는 치밀하고 무색의 2중 막을 가지고 있어 여러 화학 물질을 포함한 다양한 환경 요인의 영향에 강합니다. 충분한 습도, 온도 및 산소 공급이 이루어지면 며칠 후 각각 바나나 모양의 포자소체 4개가 있는 포자낭 2개가 오오시스트 내부에 형성됩니다. 포자낭은 조밀한 이중막을 가지고 있습니다. 크기는 평균 6-7 x 4-5에서 8 x 6 µm입니다. 포자소체는 톡소플라스마의 조직 단계인 내포소체(endozoite)와 시스토소체(cystozoite)와 구조가 유사합니다. 포자소체를 가진 성숙한 난포낭은 최종 숙주(고양이)와 사람을 포함한 중간 숙주 모두에게 침습적인 단계입니다. 습한 환경에서는 난포낭 내의 포자소체가 최대 2년까지 침습적인 상태를 유지합니다.

중간숙주 체내에서 톡소플라스마 발생의 장외(조직) 단계

인간을 포함한 중간숙주의 다양한 조직 세포에서 무성생식은 모세포 내에서 두 개의 딸세포가 형성되는 내생성(endodyogeny)에 의해 발생합니다. 1969년에서 1970년 사이에 다중 내생 출아법이 발견되었고, 이를 내생성 다원생(endopolygeny)이라고 합니다. 이 두 가지 무성생식 방법은 분열생식(schizogony)과 함께 기생충의 주숙주인 고양이의 장에서도 발견되었습니다.

톡소플라스마 발생의 조직 단계는 기생충의 유성 생식 단계(포자충을 지닌 난포낭) 또는 무성 생식 단계(내생소체와 시스토조이트)가 침입한 동물의 조직을 지닌 채 동물과 사람(중간 숙주)의 장에 진입할 때 시작됩니다. 소장에서는 단백질 분해 효소의 영향으로 난포낭에서 방출된 포자충, 또는 낭에서 방출된 시스토조이트나 내생소체가 장 점막의 상피 세포에 침투하여 무성 생식(내생성 생식과 내생성 생식)이 시작됩니다.

내생체는 생식의 결과로 나타납니다. 포자소체(내생체)가 세포 내로 도입된 순간부터 2~10시간 이내에 파괴된 숙주 세포에서 12-24-32개의 딸 내생체가 나옵니다. 새로 형성된 내생체는 주변 세포로 활발하게 침투합니다. 숙주의 소장에는 국소 괴사 병소가 형성되고, 여기서 내생체는 혈관과 림프관을 거쳐 다양한 조직으로 침투할 수 있습니다. 내생체는 중간숙주의 몸 전체로 전파되는 것도 세망내피계 세포에 의한 기생체의 식세포작용에 의해 촉진됩니다. 이 단계에서 내생성(endodyogeny)에 의한 빠른 무성생식이 주기적으로 반복됩니다. 내생체는 파괴된 세포를 떠난 후 새로운 세포로 침투하기 전까지 세포 외부에 존재합니다. 이들은 살아있는 세포에서만 번식하며, 축적된 모습은 낭종과 유사합니다. 그러나 이러한 내생체 군집은 세포질이나 세포질 액포에 직접 위치합니다. 이러한 기생체 군집을 둘러싼 섬세한 막은 톡소플라스마 급성기에 숙주 세포에 의해 형성됩니다. 이 군집은 자체 막이 없으므로 실제로는 가성낭(pseudocyst)입니다. 내생체가 세포질 액포에 위치하는 경우, 이러한 액포를 기생포자(parasitophorous)라고 합니다.

점차적으로 내생체(endozoite) 군집 주위에 기생막이 형성되고, 톡소플라스마는 새로운 단계, 즉 진정한 조직낭(cyst)으로 전환됩니다. 기생체 자체는 복잡한 낭막 형성에 관여하며, 이는 만성 톡소플라스마증에서 발생합니다. 이러한 막은 항체를 통과시키지 않으며, 기생충의 수년, 때로는 평생 생존을 보장합니다. 일반적으로 낭막은 세포 내부에 위치하지만, 세포 외부에 위치하는 경우도 있습니다. 낭막의 직경은 50~70µm에서 100~200µm입니다. 낭막이 형성되면 내생체는 새로운 단계인 낭포조개(cystozoite)로 변합니다. 성숙한 낭막에는 수천 개의 낭포조개가 포함될 수 있습니다.

조직낭의 생물학적 목적은 매우 큽니다. 무엇보다도, 낭은 면역 생물체 내에서 기생충의 생존을 보장하여 중간 숙주의 최종 개체와 새로운 개체 모두의 톡소플라스마증 감염 가능성을 높입니다. 낭 단계의 형성은 톡소플라스마의 생활사에서 중요한 단계인데, 낭 단계(시스토조이트)는 외부 요인에 훨씬 더 강하기 때문입니다. 따라서 삼킨 내생체가 위액의 작용으로 1~2분 후에 죽더라도, 시스토조이트는 이 환경에서 2~3시간 동안 생존할 수 있습니다. 하지만 낭막은 펩신의 작용으로 거의 즉시 파괴됩니다. 실험적으로 고양이의 장 내에서 시스토조이트가 더 높은 지속성과 빠른 속도로, 즉 더 빨리 형성될수록 최종 숙주의 체내에서 톡소플라스마 발달의 장 단계가 완료된다는 것이 입증되었습니다.

따라서 톡소플라스마의 생활사에 대한 설명을 통해 중간숙주(야생동물, 가축, 그리고 사람)가 낭포 내 내생소체인 기생충의 영양생장(조직) 단계를 운반한다는 것을 알 수 있습니다. 의사, 수의사, 기생충학자는 톡소플라스마증 진단 시 이러한 내생소체를 다루어야 합니다.

내생포자와 시스토조이트의 미세구조는 콕시디아 메로조이트의 미세구조와 동일합니다. 기생충학자-역학자, 그리고 임상의의 관점에서 톡소플라스마 생물학의 여러 특징을 아는 것은 매우 중요합니다. 톡소플라스마는 주로 고양이 기생충으로, 다른 숙주의 참여 없이 장내 및 장외(조직) 발달 단계를 모두 완료할 수 있습니다. 따라서 고양이는 중간숙주와 최종숙주의 기능을 동시에 수행하여 톡소플라스마가 난포낭에서 난포낭으로 발달하는 단계를 보장합니다. 그러나 톡소플라스마는 단생 기생충이 아닙니다. 중간숙주는 톡소플라스마의 생활사에 참여하지만, 참여 여부는 선택 사항입니다. 따라서 톡소플라스마는 선택적 이질성을 특징으로 합니다. 더욱이, 중간숙주 단계의 내생포자와 시스토조이트는 최종 숙주뿐만 아니라 새로운 중간숙주(육식동물과 인간)도 감염시킬 수 있습니다. 이 경우, 최종 숙주의 참여 없이, 그리고 톡소플라스마가 외부 환경으로 방출되지 않고 일종의 이동 또는 전이가 발생합니다.

많은 동물(쥐, 래트, 기니피그, 햄스터, 토끼, 개, 양, 돼지)과 인간의 경우, 내재화 단계에서 톡소플라스마가 태반을 통해 전파되어 선천적 톡소플라스마증을 유발하는 것으로 나타났습니다.

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