T세포와 B세포 면역 결핍의 복합 증상

인간의 중증 복합 면역결핍증은 1950년 스위스에서 림프구 감소증을 앓고 생후 1년 이내에 감염으로 사망한 여러 영아에게서 처음 보고되었습니다. 이러한 이유로 "스위스형 SCID"라는 표현이 오랫동안 문헌에 등장했습니다. 이후, 중증 복합 면역결핍증은 다양한 유전적 기원과 유전 유형(X연관 46%, 상염색체 열성 54%)을 가진 여러 증후군을 포함한다는 것이 밝혀졌습니다. SCID의 전체 발생률은 신생아 5만 명당 1명입니다. 현재 약 15가지 형태의 SCID의 유전적 기원이 알려져 있으며, 면역학적 표현형의 차이에 따라 T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK-, TB-NK-의 5개 그룹으로 나눌 수 있습니다.

중증 복합 면역 결핍증(SCID)의 주요 임상 증상은 유전적 결함과는 거의 무관합니다. SCID 환자는 생후 첫 몇 주에서 몇 달 사이에 림프 조직 저형성, 지속적인 설사, 흡수 장애, 피부 및 점막 감염, 호흡기의 점진적인 손상 등의 임상 증상이 조기에 나타나는 것이 특징입니다. 감염의 원인균은 박테리아, 바이러스, 진균, 기회성 미생물(주로 카리니 폐포자충(Pneumocyctis carini))입니다. 거대세포바이러스 감염은 간질성 폐렴, 간염, 엔테로바이러스, 아데노바이러스로 인해 수막뇌염이 발생합니다. 점막과 피부의 칸디다증, 조갑진균증은 매우 흔합니다. 백신 접종 후 국소 및/또는 전신 BCG 감염이 발생하는 것이 일반적입니다. 중증 감염의 경우, 신체 및 운동 발달 지연이 관찰됩니다. 중증 복합면역결핍증이 있더라도 영아는 위의 모든 증상을 즉시 나타내지 않으며, 특히 BCG 예방 접종을 하지 않은 경우 2~3개월 동안은 거의 정상적으로 성장하고 발달할 수 있다는 점을 기억해야 합니다. 모체 림프구의 태반 경유 이식은 이식편대숙주병(GVHD), 즉 모체-태아 GVHD 증상을 유발할 수 있습니다. 이는 주로 피부 홍반성 또는 구진성 발진과 간 손상의 형태로 나타납니다.

대부분의 경우 실험실 검사에서 중증 림프구 감소증, 저감마글로불린혈증, 그리고 림프구 증식 활성 감소가 관찰됩니다. 거의 정상에 가까운 림프구 수는 모체로부터 림프구가 태반을 통해 이동한 결과일 수 있습니다. 앞서 언급했듯이, 모든 형태의 중증 복합 면역 결핍증에서 T 림프구는 현저히 감소하지만, B 림프구와 NK 세포의 수와 기능은 SCID의 기저 유전적 결함에 따라 달라집니다. 드물게 정상적인 면역글로불린 농도가 관찰되지만, 이들의 낮은 특이성으로 인해 체액성 면역 연결이 완전히 무력화됩니다. 아래에서는 다양한 형태의 중증 복합 면역 결핍증의 발병 기전의 몇 가지 특징을 살펴보겠습니다.

다양한 형태의 중증 복합 면역 결핍증의 분자 유전학적 특징

티-비-엔케이-티킨

• 망상 발생 이상

세망발생이상은 골수에서 초기 발달 단계에 있는 림프구와 골수구 전구세포의 성숙 장애를 특징으로 하는 드문 형태의 중증 복합 면역 결핍증입니다. 상염색체 열성 유전으로 추정되지만, 질환의 희귀성으로 인해 아직 증명되지 않았습니다. 이 질환의 분자유전학적 기전은 알려져 있지 않습니다. 이 질환은 중증 림프구 감소증, 과립구 감소증, 혈소판 감소증, 그리고 환자의 조기 사망으로 이어지는 중증 감염을 특징으로 합니다.

T- B+ NK- TKIN

• X연관 중증 복합 면역결핍증

X연관성 SCID, 즉 g 사슬 결핍증은 가장 흔한 형태(모든 중증 복합 면역결핍증의 50% 이상)입니다. 이 질환은 인터루킨 2, 4, 7, 9, 15 수용체의 공통 g 사슬(CD132) 유전자 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 사슬의 돌연변이는 수용체 차단을 유발하여 표적 세포가 해당 인터루킨의 작용에 반응하지 못하게 합니다. 이러한 환자에서 발생하는 면역 질환은 T 세포와 NK 세포의 결핍과 B 세포의 증가를 특징으로 합니다. T 세포 조절 결핍으로 인해 B 세포의 면역글로불린 생성이 급격히 감소합니다.

• Jak3 결핍

야누스 계열 티로신 키나제인 Jak3는 IL2, 4, 7, 9, 15의 공통 사슬에서 세포핵으로 활성화 신호를 전달하는 데 필수적입니다. Jak3 결핍은 공통 사슬 결핍과 마찬가지로 T 세포와 NK 세포 분화에 심각한 손상을 초래합니다. Jak3 결핍 환자의 면역학적 이상 및 임상 증상은 X 염색체 연관 SCID 환자의 경우와 유사합니다.

• CD45 결핍

조혈 세포에 특이적인 막관통 단백질 티로신 키나아제 CD45는 T 세포와 B 세포의 항원 수용체로부터의 신호 전달에 필수적입니다. CD45 유전자의 돌연변이는 T 세포 수와 정상 B 세포의 수가 급격히 감소하고 혈청 면역글로불린 농도가 점진적으로 감소하는 SCID(중증 면역 결핍 증후군)를 유발합니다. NK 림프구의 수도 감소하지만 완전히 감소하지는 않습니다.

T- B- NK+ TKIN

• 완전한 RAG1/RAG2 결핍

재조합 활성화 유전자(RAG1과 RAG2)의 단백질 생성물은 B 세포와 T 세포의 분화에 필요한 면역글로불린과 T 세포 수용체의 형성을 개시합니다. 따라서 RAG 유전자의 돌연변이는 중증 복합 면역결핍증의 발생으로 이어집니다. 이러한 형태의 면역결핍증에서는 T 세포와 B 세포가 존재하지 않지만, NK 세포의 수는 정상입니다. 혈청 면역글로불린의 양은 급격히 감소합니다.

• 방사선 민감성 SCID(아르테미스 결핍증)

1998년, RAG1/RAG 유전자 돌연변이가 없고 전리 방사선에 매우 민감하며 DNA 이중 가닥 절단 복구가 손상된 TB-NK+ 중증 복합 면역결핍증 환자들이 확인되었습니다. T 림프구와 B 림프구는 T 세포 수용체(TCR) 분자와 면역글로불린오스를 이용하여 항원을 인식합니다. 이 수용체의 항원 특이적 영역은 V(가변), D(다양성), J(통합)의 세 부분으로 구성됩니다. TCR과 면역글로불린의 항원 특이적 영역의 다형성은 체세포 재배열과 V(D)J 재조합 과정을 통해 제공됩니다. 면역글로불린 유전자와 TCR의 재조합 과정에서 RAG 단백질은 이중 가닥 DNA 절단을 유도합니다. 방사선 유발 및 자발적 DNA 절단 복구에는 여러 단백질 키나아제와 최근 발견된 아르테미스(Artemis)라는 인자가 필요합니다. 아르테미스는 DNA 손상 시 세포 주기 정지에 필수적입니다.

아르테미스 유전자 돌연변이는 방사선 민감도 증가를 동반한 상염색체 열성 중증 복합 면역결핍증으로 발전하며, T 림프구와 B 림프구의 결핍 및 염색체 불안정성을 특징으로 합니다. scex SCID의 특징적인 임상 양상 외에도, 구강 점막의 노모 유사 병변 및 기타 국소 병변이 나타나는 것이 특징적인 임상 양상입니다.

T- B+ NK+ TKИH

• IL-7R 결핍

T세포와 B세포 전구세포는 α 사슬과 공통 γ 사슬로 구성된 기능성 IL-7R을 발현합니다. 이 수용체의 발현은 T 림프구 성숙에는 중요하지만 B 림프구 발달에는 중요하지 않습니다. IL-7R α 사슬 유전자의 돌연변이는 TB-NK+ 표현형과 현저히 감소된 혈청 면역글로불린 농도를 동반하는 SCID를 초래합니다.

T+ B+ NK- TKIN

2001년, Gilmour KC 등은 절대 T 림프구 수가 낮고 B 세포 수는 정상이며 NK 세포가 전혀 없는 환자를 처음으로 보고했습니다. 공통 Y 사슬이나 JAK3 유전자에는 돌연변이가 발견되지 않았지만, 기능 연구에서 IL2R 복합체를 통한 JAK3의 인산화가 손상된 것으로 나타났습니다. 이후 유세포 분석에서 IL15 수용체 베타 사슬(IL15Rbeta)의 발현이 유의미하게 감소했습니다. 그러나 IL15Rbeta 유전자에는 돌연변이가 검출되지 않았는데, 이는 IL15Rbeta 사슬 발현 결핍의 원인이 되는 전사 결함의 존재를 시사합니다.

• 퓨린 대사 효소 결핍

퓨린 대사를 촉진하는 두 효소, 즉 아데노신 데아미나제(ADA)와 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제(PNP)의 결핍은 복합 면역 결핍증의 발생과 관련이 있습니다. 이러한 효소의 결핍으로 인해 세포에 독성을 나타내는 물질인 디옥시아데노신과 디옥시구아노신이 축적되고, 이는 림프구에서 부분적으로 인산화되어 디옥시뉴클레오시드 삼인산으로 전환됩니다. 이러한 물질의 독성은 특히 빠르게 분열하는 세포에서 중요하며, DNA 합성 억제, 세포자멸사 유도, 메틸화 장애 등을 초래합니다. 두 질환 모두 유전자 내 돌연변이의 위치와 해당 효소의 기능 저하 정도에 따라 임상 양상이 다양합니다.

• 아데노신 탈아미노효소 결핍증(ADA)

아데노신 데아미나제 결핍증은 최초로 확인된 SCID의 한 형태입니다. 아데노신 데아미나제 유전자는 20ql3.ll에 위치합니다. ADA 유전자에는 50개 이상의 돌연변이가 알려져 있습니다. 유전적으로 결정되는 잔류 아데노신 데아미나제 활성과 대사 및 임상적 표현형 사이에는 연관성이 있습니다. ADA는 다양한 조직에서 발현되며, 특히 미성숙 흉선세포와 B 림프구에서 발현량이 높으며, 세포가 성숙함에 따라 ADA 발현량이 감소합니다. 아데노신 데아미나제 결핍증에서는 디옥시아데노신 삼인산(DETP)과 S-아데노실호모시스테인이 세포 내에 축적됩니다. 이러한 대사산물은 TT 림프구와 B 림프구의 증식을 억제합니다.

아데노신 탈아미노효소 결핍증 환자의 대부분은 어린 나이에 SCID의 모든 특징을 보입니다. 이들은 일반적으로 림프구 수가 가장 적고 증상이 가장 빠르고 가장 심하게 나타납니다. 이러한 환자들은 모체 림프구의 생착을 보이지 않습니다. 면역학적 이상 외에도 퓨린 대사 장애가 골격계 질환을 유발할 수 있습니다. 따라서 X선 검사에서 구루병과 같은 늑연골 관절 비대, 갈비뼈 끝부분 확장, 골반 이형성증이 관찰됩니다. 또한 환자에서 다음과 같은 신경학적 변화가 보고되었습니다. 안진, 감각성 난청, 경직 장애, 정신운동 발달 장애(감염과 무관). 아데노신 탈아미노효소 결핍증의 흔한 징후는 트랜스아미나제 증가이며, 이는 독성 간염의 존재를 시사하는 것으로 보입니다.

최근 들어 ADA 결핍증의 "후발병형" 변종이 설명되고 있으며, 부분적인 효소 결핍증이 있는 건강한 개인도 확인되었습니다.

중증 ADA 결핍 증상을 보이는 환자의 관리는 다른 SCID 치료와 실질적으로 다르지 않습니다. 그러나 실험적 방법으로는 PEG-ADA 효소를 15~30mg/kg/주 용량으로 근육 내 투여하는 대체 요법이 있습니다. 결함을 교정하려면 장기간의 지속적인 치료가 필요합니다. T 림프구의 수와 기능은 일반적으로 치료 6~12주 후에 호전되지만, 장기 치료(10년) 후에도 대부분의 환자에서 림프구 감소증과 세포 분열 촉진 반응 장애가 지속됩니다.

• 퓨린 뉴클레오티드 인산화효소(PNP) 결핍

PNP 유전자는 14ql3에 위치합니다. ADA와는 달리, 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소(PNP) 활성은 T 림프구가 성숙함에 따라 증가합니다. PNP 결핍 시, 디옥시구아노신 삼인산(DTP)이 세포 내에 축적되어 T 림프구의 증식을 억제합니다.

아데노신 탈아미노효소 결핍증과 마찬가지로, 퓨린 뉴클레오스 인산화효소 결핍증 환자의 대부분은 유아기에 SCID의 임상 증상을 나타내지만, 일부 경우에는 더 늦게 발병하는 경우도 보고되었습니다. PNP 결핍증과 관련된 증후군으로는 요산혈증과 요뇨증이 있습니다. 퓨린 뉴클레오스 인산화효소 결핍증 환자는 종종 자가면역 질환(용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 전신성 홍반 루푸스) 및 신경학적 질환(마비, 부전마비, 운동실조, 떨림, 정신지체)을 보입니다. 환자는 암 발병 위험이 증가합니다. 검사실 검사에서 T 림프구는 급격히 감소하고, 일반적으로 B 림프구는 정상 수치를 보입니다. B 림프구 조절 장애의 증상으로는 면역글로불린 수치 증가, 감마글로불린 병증, 자가항체 존재 등이 있습니다.

• MHC II 결핍

나체 림프구 증후군은 세포 표면의 주요 조직 적합성 복합체(MHC II) II형 분자의 발현 부족으로 인해 발생하는 선천성 면역결핍증입니다. 이 질환에서는 MHC II를 조절하는 유전자의 결함으로 인해 CD4+ 세포의 분화 및 활성화에 필요한 분자가 발현되지 않고, 흉선에서 T 세포 선택이 손상되어 심각한 면역결핍증이 발생합니다. 손상된 유전자는 MHC II 발현을 조절하는 네 가지 매우 특이적인 전사 인자(RFXANK, RFX5, RFXAP, CITA)를 암호화합니다. 처음 세 가지는 모든 MHC II 프로모터를 조절하는 삼량체 DNA 결합 복합체인 RFX(조절 인자 X)의 소단위체입니다. CIITA(II형 트랜스 활성 인자)는 MHC II 발현을 조절하는 비DNA 결합 보조 활성 인자입니다.

이 질환은 전형적인 SCID 임상 증상을 특징으로 하지만, 증상은 경미합니다. 따라서 이식을 받지 않은 이 질환 환자 9명의 평균 수명은 7년이었습니다.

실험실 검사 결과 CD4+ 림프구가 현저히 감소한 반면, CD8+ 림프구는 일반적으로 정상 수치를 보였습니다. 일부 환자는 MHC II 분자뿐만 아니라 MHC I 분자의 발현도 부족했습니다. 일반적으로 T 세포 반응의 현저한 결핍이 나타나고 면역글로불린 생성 또한 급격히 감소했습니다.

• TAP 결핍

TAP(수송체 관련 단백질)는 항원 펩타이드를 소포체로 운반하고 클래스 I MHC 분자에 부착하는 데 필수적입니다. TAP 서브유닛 1과 2(TAP1과 TAP2)의 결함이 확인되었습니다. TAP 결핍 환자의 특징적인 실험실적 증상은 클래스 I MHC 발현 부족, 거의 정상 수준의 면역글로불린 수치(일부 환자에서는 선택적 IgM 결핍이 관찰됨), 그리고 다당류 항원에 대한 항체 반응 부족입니다. 여러 환자에서 CD8+ T 림프구 수가 정상이거나 점진적으로 감소하는 양상을 보였으며, 다른 림프구 아형은 대체로 정상이었습니다. 이러한 형태의 CIN은 호흡기 점막의 세균 감염에 대한 높은 감수성과 관련이 있으며, 육아종성 피부 병변이 특징적입니다. 바이러스 감염과 세포 내 병원균에 의한 감염은 드뭅니다. 일부 환자에서는 면역결핍의 무증상 경과와 임상적 증상의 늦은 발병이 보고되었습니다.

• CD25 결핍

IL-2 수용체 알파 사슬 유전자(IL2Rct)(CD25)의 돌연변이는 말초 T 세포의 수 감소 및 증식 장애와 B 세포의 정상 발달을 동반한 CIN의 발생을 초래합니다. 흉선세포 분화는 손상되지 않지만, CD2, CD3, CD4, CD8, CD25의 정상 발현에도 불구하고 피질 흉선세포는 CD1을 발현하지 않습니다. 환자들은 바이러스 감염(CMV 등)에 대한 민감도가 증가하고, 어린 나이부터 반복적인 세균 및 진균 감염, 만성 설사를 겪습니다. 또한 환자들은 ALPS 환자와 유사한 림프구 증식을 보입니다. 이는 흉선의 세포자멸사 조절 장애로 인해 다양한 조직에서 자가반응성 클론이 증식하는 것으로 추정됩니다.

• SVZ 및 CD3e 결핍

T 세포의 항원 인식 수용체 복합체는 T 세포 수용체(TCR) 자체와 CD3 분자로 구성됩니다. TCR에는 두 가지 유형이 있으며 각각 ab와 yv의 두 개의 펩타이드 사슬로 구성됩니다. TCR의 주요 기능은 주요 조직 적합성 복합체의 생성물과 관련된 항원 펩타이드를 결합하는 것이고 CD3는 항원 신호를 세포로 전달하는 것입니다. CD3에는 4-5가지 유형의 분자가 포함됩니다. CD3 복합체의 모든 사슬(y, v, e, £, t)은 막관통 단백질입니다. y, v 또는 £ 사슬의 유전자에서 돌연변이가 발생하면 TCR 발현이 낮은 성숙 T 세포의 수가 감소합니다. e 사슬 유전자에서 돌연변이가 발생하면 CD4-CD8- 수준에서 흉선 세포 분화가 위반됩니다. 인간의 경우, CD3 결핍은 CD8+ T 림프구와 CD4+ CD45RA+ 림프구의 감소를 초래하며, CD4+ CD45R0+ B 세포와 NK 세포, 그리고 혈청 면역글로불린 농도는 정상입니다. CD3y 및 CD3e 결핍의 임상적 표현형은 같은 가족 구성원 간에도 증상이 나타나는 경우부터 비교적 경미한 경과를 보이는 경우까지 다양합니다.

• ZAP70 결핍

ZAP70/Syk 계열의 단백질 티로신 키나제는 항원 인식 수용체의 신호 전달에 중요한 역할을 하며 정상적인 T 림프구 발달에 필수적입니다. ZAP70은 T 림프구의 분화에 필수적입니다. ZAP70 결핍은 CD8+ 세포의 선택적 결핍을 초래합니다. 순환 CD4+ 세포의 수는 정상이지만, IL-2 생성 및 증식 활성 부족으로 인해 심각한 기능 장애를 보입니다. 혈청 면역글로불린 농도는 감소합니다.