신경계 매개체(신경전달물질)

신경전달물질(neurotransmitter, neurotransmitter)은 뉴런에서 합성되고, 시냅스 전 말단에 포함되어 있으며, 신경 자극에 반응하여 시냅스 틈으로 방출되고, 시냅스 후 세포의 특정 영역에 작용하여 세포의 막 전위와 대사에 변화를 일으키는 물질입니다.

지난 세기 중반까지만 해도 아민과 아미노산만이 매개체로 여겨졌지만, 퓨린 뉴클레오타이드, 지질 유도체, 신경펩타이드에서 신경 매개체 특성이 발견되면서 매개체 종류가 크게 확대되었습니다. 지난 세기 말에는 일부 활성산소(ROS)도 매개체와 유사한 특성을 가지고 있음이 밝혀졌습니다.

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매개체의 화학 구조

화학 구조 측면에서 매개체는 이질적인 그룹입니다. 여기에는 콜린 에스테르(아세틸콜린), 카테콜아민(도파민, 노르에피네프린, 아드레날린)을 포함한 모노아민 그룹, 인돌(세로토닌)과 이미다졸(히스타민), 산성(글루탐산, 아스파르트산) 및 염기성(GABA, 글리신) 아미노산, 퓨린(아데노신, ATP)과 펩타이드(엔케팔린, 엔도르핀, 물질 P)가 포함됩니다. 이 그룹에는 스테로이드, 에이코사노이드, 그리고 주로 산화질소(NO)를 포함한 여러 활성산소(ROS)와 같이 진정한 신경전달물질로 분류할 수 없는 물질도 포함됩니다.

화합물이 신경전달물질인지 여부를 판단하기 위해서는 여러 가지 기준이 사용됩니다. 주요 기준은 아래와 같습니다.

1. 이 물질은 시냅스전 말단에 축적되어 유입되는 자극에 반응하여 방출되어야 합니다. 시냅스전 영역에는 이 물질을 합성하는 시스템이 있어야 하며, 시냅스후 영역은 이 화합물에 대한 특정 수용체를 감지해야 합니다.
2. 시냅스 전 영역이 자극되면 자극의 강도에 비례하여 이 화합물이 시냅스 간 틈새로 칼슘 의존적으로 방출(세포 분비)됩니다.
3. 표적 세포에 적용 시 내인성 신경전달물질과 추정 매개체의 효과에 대한 의무적 동일성 및 추정 매개체의 효과에 대한 약리학적 차단 가능성.
4. 추정된 매개체를 시냅스 전 말단 및/또는 이웃 성상세포로 재흡수하는 시스템이 존재한다. 매개체 자체가 재흡수되는 것이 아니라, 그 절단 산물(예: 아세틸콜린에스테라제 효소에 의한 아세틸콜린 절단 후 생성되는 콜린)이 재흡수되는 경우도 있다.

시냅스 전달에서 매개체 기능의 다양한 단계에 대한 약물의 영향

단계	영향력 수정	영향의 결과
매개체의 합성	전구체 보충 재 흡수 차단 합성 효소 차단	↑ ↓ ↓
축적	소포 흡수 억제 소포 결합 억제	↑↓ ↑↓
배설 (세포외 분비)	억제성 자가수용체 자극 자가수용체 차단 세포외 분비 메커니즘 방해	↓ ↑ ↓
행동	수용체에 대한 작용제의 효과	↑
수용체에 대하여	시냅스 후 수용체 차단	↓
중재자의 파괴	신경세포 및/또는 신경교세포의 재흡수 차단 신경세포 파괴 억제	↑↑
	시냅스 틈새 파괴 억제	↑

면역조직화학법, 재조합 DNA법 등 가장 현대적인 방법을 포함하여 매개체 기능을 테스트하는 다양한 방법을 사용하는 것은 대부분의 개별 시냅스의 가용성이 제한적이고 표적 약리학적 작용을 위한 수단의 범위가 제한되어 있기 때문에 복잡합니다.

"매개체"라는 개념을 정의하려는 시도는 여러 어려움에 직면합니다. 최근 수십 년 동안 신경계에서 고전적 매개체와 동일한 신호 전달 기능을 수행하지만 화학적 성질, 합성 경로 및 수용체가 다른 물질의 목록이 크게 확대되었기 때문입니다. 이는 우선, 다양한 신경펩타이드 그룹, 활성산소(ROS), 그리고 주로 일산화질소(질산화물, NO)에 적용되며, 이들의 매개체 특성은 이미 잘 알려져 있습니다. "고전적" 매개체와 달리, 신경펩타이드는 일반적으로 크기가 더 크고, 합성 속도가 느리며, 낮은 농도로 축적되고, 수용체에 낮은 특이적 친화도로 결합합니다. 또한, 시냅스 전 말단에 재흡수되는 기전이 없습니다. 신경펩타이드와 매개체의 효과 지속 시간 또한 상당히 다양합니다. 질산화물(NO)은 세포 간 상호작용에 관여하지만, 여러 기준에 따라 매개체가 아닌 이차 전달체로 분류될 수 있습니다.

처음에는 신경 종말에 하나의 매개체만 존재할 수 있다고 여겨졌습니다. 그러나 이제는 자극에 반응하여 함께 방출되어 하나의 표적 세포에 영향을 미치는 여러 매개체(동반(공존) 매개체(보조 매개체, 공동 전달체))가 말단에 존재할 가능성이 밝혀졌습니다. 이 경우, 서로 다른 매개체들이 하나의 시냅스 전 영역에 축적되지만, 각기 다른 소포에 축적됩니다. 보조 매개체의 예로는 고전적 매개체와 신경펩타이드가 있는데, 이들은 합성 장소가 다르고 일반적으로 하나의 종말에 위치합니다. 보조 매개체의 방출은 특정 주파수의 일련의 흥분 전위에 반응하여 발생합니다.

현대 신경화학에서는 신경전달물질 외에도 그 효과를 조절하는 물질, 즉 신경조절물질이 구분됩니다. 신경조절물질의 작용은 강직성이며 매개체보다 오래 지속됩니다. 이러한 물질은 신경(시냅스)뿐만 아니라 신경교세포에서도 유래할 수 있으며, 반드시 신경 자극에 의해 매개되는 것은 아닙니다. 신경전달물질과 달리, 조절물질은 시냅스후 막뿐만 아니라 세포 내를 포함한 뉴런의 다른 부위에도 작용합니다.

시냅스 전 조절과 시냅스 후 조절은 구분됩니다. "신경 조절자"라는 개념은 "신경 매개체"라는 개념보다 더 광범위합니다. 경우에 따라 매개체가 조절자이기도 할 수 있습니다. 예를 들어, 교감 신경 종말에서 분비되는 노르에피네프린은 α1 수용체에서는 신경 매개체로 작용하지만, α2 아드레날린 수용체에서는 신경 조절자로 작용합니다. 후자의 경우, 노르에피네프린의 후속 분비를 억제합니다.

매개체 기능을 수행하는 물질은 화학 구조뿐만 아니라 합성되는 신경 세포 내 구획도 다릅니다. 고전적인 저분자량 매개체는 축삭 말단에서 합성되어 작은 시냅스 소포(직경 50nm)에 포함되어 저장 및 방출됩니다. 일산화질소(NO) 또한 말단에서 합성되지만, 소포에 포장될 수 없기 때문에 신경 종말에서 즉시 확산되어 표적에 영향을 미칩니다. 펩타이드 신경전달물질은 뉴런의 중심부(세포막주위)에서 합성되어, 중심부가 조밀한(직경 100~200nm) 큰 소포에 포장되어 축삭 전류를 통해 신경 종말로 운반됩니다.

아세틸콜린과 카테콜아민은 혈액을 순환하는 전구체에서 합성되는 반면, 아미노산 매개체와 펩타이드는 궁극적으로 포도당에서 생성됩니다. 알려진 바와 같이, 뉴런(고등 동물과 인간의 다른 세포들처럼)은 트립토판을 합성할 수 없습니다. 따라서 세로토닌 합성의 시작으로 이어지는 첫 번째 단계는 혈액에서 뇌로 트립토판이 촉진 수송되는 것입니다. 이 아미노산은 다른 중성 아미노산(페닐알라닌, 류신, 메티오닌)과 마찬가지로 모노카르복실산 운반체 계열에 속하는 특수 운반체를 통해 혈액에서 뇌로 운반됩니다. 따라서 세로토닌성 뉴런의 세로토닌 수치를 결정하는 중요한 요인 중 하나는 다른 중성 아미노산에 비해 음식에 함유된 트립토판의 상대적인 양입니다. 예를 들어, 하루 동안 단백질이 적은 식단을 섭취한 후 트립토판이 없는 아미노산 혼합물을 섭취한 자원봉사자들은 공격적인 행동을 보였고, 뇌의 세로토닌 수치 감소와 관련된 수면-각성 주기가 변화했습니다.

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