세포의 에너지 잠재력을 증가시키는 약물

단순화하여, 세포(조직)의 에너지 상태는 ATP 시스템의 활성 질량 비율, 즉 ATP/ADP로 나타낼 수 있습니다. 본질적으로, 이는 세포의 생존력과 기능 유지를 위한 에너지 소비와 기질(해당분해) 및 산화적 인산화 과정 동안의 ATP 생성 간의 현재 균형을 반영합니다. 산화적 인산화는 물론 결정적인 역할을 하며, 미토콘드리아의 정상적인 기능적 구조(외막과 내막의 이온 투과성, 전하, 호흡 사슬 효소의 배열 및 작동 질서, ADP 인산화 등)의 유지, 미토콘드리아의 사용 한계치를 초과하는 양의 산소 공급, 산화 기질의 공급, 그리고 생화학자들이 매우 자세히 고려하는 여러 다른 이유에 전적으로 의존합니다. "쇼크 세포"에서 에너지 생성 기전의 장애는 모호하며, 그 원인 또한 모호합니다. 의심할 여지 없이, 저산소증이 주요 원인으로 작용합니다. 저산소증은 복잡한 구조를 가지고 있으며, 외호흡, 폐순환, 혈액의 산소 운반 기능 장애, 전신, 국소 순환 및 미세순환 장애, 내독소혈증 등으로 인해 발생합니다. 따라서 주입 요법, 다양한 심혈관계 약물 및 항혈전제를 이용하여 산소 연쇄 반응을 회복하는 다양한 수준의 저산소증과의 싸움이 저산소증의 주요 예방 및 치료 방법으로 남아 있습니다. 생체 에너지 장애의 두 번째로 중요한 원인인 저산소증에 주로 이차적인 세포막 구조 손상, 특히 미토콘드리아 손상은 위에서 논의되었습니다.

세포의 에너지 항상성 위반과 세포막 구조 손상은 약리학자들이 쇼크 발생 시 세포를 보호하고 에너지 대사를 정상화하는 방법을 개발해야 하는 과제를 안겨줍니다. 외상 및 쇼크 시 "세포 수준의 소생"은 돌이킬 수 없는 상태를 예방하는 문제 해결 방법 중 하나입니다. 이러한 방향의 발전은 외상 및 쇼크 시 신체의 약리학적 보호 문제에 대한 새로운 아이디어와 만족스러운 해결책에 대한 희망을 구현하는 것과 관련이 있습니다. 산소 결핍의 영향을 줄이거나 없앨 수 있는 항히폭산제(antihypoxant)의 개발은 이러한 유망한 접근법 중 하나가 될 수 있으며, 쇼크 시 세포의 대사적 "재생"에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

세포의 에너지 상태 개선은 특정 작용(예: 뇌허혈 시 고용량 바르비투르산염, 심근허혈 시 베타-아드레날린 수용체 차단제 또는 칼슘 길항제)에 대한 ATP 소비를 줄이거나, 미토콘드리아와 세포 전체의 부족한 산소 사용을 최적화하고 해당과정 중 ATP 생성을 증가시키고, 마지막으로 외부에서 도입된 고에너지 화합물로 세포 내 ATP 풀을 보충함으로써 달성할 수 있습니다. 세포의 에너지 잠재력을 여러 가지 방식으로 증가시키는 약물은 쇼크 예방 및 치료 측면에서 네 가지 그룹으로 나눌 수 있습니다.

1. 구티민 계열의 항히포크제(이 계열은 공통적인 보호 특성, 확립되거나 가정된 작용 기전을 공유함)
2. 외인성 고에너지 화합물
3. 산화 기질, 호흡 사슬의 효소 및 보조 효소
4. 다른 약리학 그룹의 약물.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

호흡 사슬의 산화 기질, 효소 및 보조 효소

쇼크 시 카테콜아민의 대량 방출은 당 내성 감소를 동반하는데, 이는 글리코겐 분해뿐 아니라, 특히 쇼크 초기 단계에서 췌장 B 세포의 알파 수용체 자극으로 인한 인슐린 수치 감소에 의해 발생합니다. 따라서 쇼크 및 허혈 시 세포 대사의 약리학적 조절은 포도당의 세포 내 전달을 개선하고 에너지 대사에 포함되도록 해야 합니다. 이러한 치료적 접근법의 한 예로, "재분극 용액"(포도당 + 인슐린 + 칼륨)이 심근 대사에 미치는 표적 효과를 들 수 있습니다. 이는 심근 대사를 지방산 산화에서 에너지적으로 더 유리한 포도당으로 전환하는 것입니다. 이러한 조합은 심근경색 및 기타 원인으로 인한 심혈관계 부전의 쇼크 치료에 성공적으로 사용됩니다. 심근경색에서 "재분극 용액"을 사용하면 심장의 포도당 흡수를 촉진하고, NEFA의 산화를 억제하며, 심근세포 내 칼륨 침투를 촉진하고, 산화적 인산화와 ATP 합성을 촉진합니다. 구티민은 인슐린이 존재할 때 비슷한 효과를 나타내지만 포도당에는 효과가 없습니다.

무산소 조건에서는 해당과정 외에도 트리카르복실산 회로의 디카르복실기 부분에서 일어나는 반응을 역전시켜 최종 생성물인 숙신산을 생성함으로써 ATP 합성이 가능합니다. 이 경우, 푸마르산이 숙신산으로 환원되는 과정에서 ATP 외에도 산화된 NAD가 생성되지만, 산증, 숙신산 축적, 그리고 헥소스 결핍은 이 반응을 제한합니다. 코리 에스테르 형태의 인산화된 헥소스(포도당-1-인산, 과당-1,6-이인산)를 임상에서 사용하려는 시도는 실질적인 성과를 거두지 못했습니다.

쇼크 상태에서 기질 기아가 발생하는 이유 중 하나는 피루브산이 트리카르복실산 회로로 들어가는 경로에 일종의 차단이 발생하기 때문입니다. 따라서 세포의 에너지 잠재력을 증가시키는 방법 중 하나는 트리카르복실산 회로의 기질, 주로 숙신산과 푸마르산을 이용하는 것입니다. 다양한 형태의 산소 기아에서 숙신산을 사용하는 것은 MN Kondrashova 외(1973)에 의해 이론적으로 잘 입증되었습니다. 산소 기아 동안 세포는 주로 숙신산을 사용하는데, 이는 숙신산의 산화가 NAD+와 관련이 없기 때문입니다. 이는 NAD 의존성 기질(예: 알파-케토글루타르산)에 비해 숙신산이 갖는 확실한 이점입니다. 세포 내에서 숙신산이 푸마르산으로 산화되는 반응은 호흡 사슬로의 일종의 "측입구"이며, 다른 기질과의 NAD+ 경쟁에 의존하지 않습니다. 로버트슨 회로에서도 숙신산이 생성될 수 있으며, 이의 중간 대사산물은 GABA, GHB, 그리고 숙신산 세미알데히드입니다. 옥시부티르산나트륨의 항저산소 효과 또한 숙신산 생성 촉진과 관련이 있습니다. 항쇼크 혈장 대체 용액에 숙신산과 푸마르산을 첨가하면 출혈성 쇼크 및 화상 쇼크에서 혈역학적 효과와 치료 효과가 크게 향상됩니다.

쇼크 시 호흡 사슬의 전자 전달 장애는 세포의 산화-환원 과정에 선택적으로 영향을 미치는 물질 사용의 필요성을 긴급히 시사합니다. 천연 전자 운반체인 시토크롬 C 또는 합성 운반체와 같은 전자 수용체 특성을 가진 항히폭산제를 사용하면 최종 전자 수용체인 산소의 결핍을 어느 정도 보충하고 산화적 인산화를 부분적으로 회복할 수 있을 것으로 추정할 수 있습니다. 이 경우, 호흡 사슬의 중간 연결 고리에서 전자를 "제거"하고 세포질 내 피리딘 뉴클레오타이드를 산화시키는 것, 고농도의 젖산 축적을 방지하고 해당과정을 억제하며, 해당과정 외에 ATP를 공급하는 기질 인산화 반응을 위한 추가적인 조건을 조성하는 것이 목표입니다.

인공 산화환원 시스템을 형성할 수 있는 제제는 다음 요구 사항을 충족해야 합니다.

1. 최적의 산화환원전위를 갖습니다.
2. 호흡 효소와 상호작용할 수 있는 구조적 접근성을 갖습니다.
3. 1개와 2개 전자 전달을 모두 수행할 수 있는 능력이 있습니다.

이러한 특성은 일부 오르토벤조퀴논과 1,4-나프토퀴논에서 발견됩니다.

따라서, 오르토-벤조퀴논의 대표격인 아닐로-메틸-오르토-벤조퀴논은 미토콘드리아 피리딘 뉴클레오타이드 저장고 및 외인성 NAD 및 NADH와 모두 상호작용할 수 있습니다. 이 약물은 코엔자임 Q 또는 메타돈 환원효소에서 시토크롬 C뿐만 아니라 산소로 직접 전자를 전달하는 능력을 가진 것으로 나타났습니다. 당지질 생성 과정에서 생성된 NADH의 미토콘드리아 외 산화를 수행하는 벤조퀴논의 능력은 고농도의 젖산 축적 및 해당과정 억제를 방지합니다. 인공 전자 운반체의 긍정적인 특성으로는 구티민 계열 약물보다 더 두드러지는 젖산 생성 억제 및 세포 pH 증가가 있습니다. 이와 더불어, 오르토벤조퀴논 유도체는 유비퀴논과 유사한 "셔틀 기능"을 수행하면서, 결합점을 포함한 호흡 사슬 복합체 간의 기능적 연결을 구축할 수 있습니다.

유비퀴논 또는 코엔자임 Q는 미토콘드리아 내막과 구조적으로 결합된 지용성 퀴논으로, 세포 내에서 NADH 탈수소효소뿐만 아니라 여러 다른 플라빈 의존성 탈수소효소로부터 환원된 당량을 수집하는 수집 기능을 수행합니다. 급성 심근 허혈 실험에서 내인성 유비퀴논을 사용했을 때 심근경색 영역의 크기가 감소하고, 혈중 젖산 함량과 혈청 크레아틴 키나아제 및 젖산 탈수소효소의 활성이 감소했습니다. 유비퀴논은 심근 허혈 영역에서 CPK 및 LDH 저장량 고갈과 심근 포스포크레틴 함량 감소를 "완화"시켰습니다. 유비퀴논은 간 허혈에서 긍정적인 효과를 보였습니다.

구티민 그룹의 항히포크제

이 그룹 약물의 항저산소 작용 기전은 다용도이며 분자 수준에서 명확하게 밝혀지지 않았습니다. 다수의 실험 연구와 소수의 임상 연구에서, 약물의 높은 효능에 대한 증거는 현상학적입니다. 이 그룹에서 구티민과 암티졸의 쇼크, 심근 및 뇌 허혈, 신장, 간, 그리고 태아의 자궁 내 저산소증에 대한 보호 작용은 다른 약물보다 더 잘 연구되었습니다. 구티민과 그 유사체는 조직의 산소 요구량을 감소시키며, 이러한 감소는 쉽게 가역적이며 장기 기능 저하가 아닌, 산소의 경제적 사용을 통해 달성됩니다.

충격적인 상황에서, 산화 기질 결핍 및 피리딘 뉴클레오타이드 환원 증가와 함께 해당분해 산물(주로 젖산)이 축적되면 젖산 탈수소효소의 활성이 억제되어 해당분해의 강도가 제한됩니다. 이러한 조건에서 포도당신생성을 활성화하거나 크렙스 회로를 지방산 대신 피루브산 산화로 전환함으로써 해당분해를 젖산 경로로 전환할 수 있습니다. 구티민과 그 유사체를 사용하면 주로 최초의 약리학적 접근법을 구현할 수 있습니다. 이 그룹의 약물은 저산소 상태에서 세포 내 포도당 수송을 증가시키고 뇌, 심장, 간 및 소장에서 해당분해를 활성화합니다. 동시에 장기 내 젖산 축적과 대사성 산증의 심각도를 감소시킵니다. 간과 신장에 충분한 산소가 공급되는 조건에서 구티민 그룹의 약물은 포도당신생성을 촉진하고 카테콜아민과 ACTH에 의해 유도되는 지방 분해를 억제합니다.

구티민과 그 유사체는 생체막을 안정화시켜 전기적 전위와 삼투압 저항성을 유지하고, 세포에서 여러 효소(LDH, CPK, 전이효소, 인산분해효소, 카텝신)의 방출을 감소시킵니다. 구티민 계열 항히폭산제의 막 구조 보호 효과 중 가장 중요한 것 중 하나는 산소 결핍 시 미토콘드리아의 구조적 완전성과 기능적 활성을 유지하는 것입니다. 구티민은 미토콘드리아 막의 칼슘 수송 기능 장애를 방지하여 접합 및 인산화 유지를 촉진합니다.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

외인성 고에너지 화합물

쇼크 및 허혈 시 세포 대사 과정을 조절하기 위해 ATP를 비경구적으로 투여하려는 수많은 시도가 있었습니다. 외인성 ATP가 세포 에너지에 상당한 에너지를 제공할 것이라고 기대하는 것은 비현실적입니다. 약물이 혈관계에 투여되면 ATP가 빠르게 가수분해되기 때문입니다. 리포좀에 ATP를 도입함으로써 약물의 작용을 연장하고 항저산소 활성을 증가시킬 수 있었습니다.

다양한 형태의 급성 세포 "에너지 위기", 즉 출혈성 쇼크와 중증 화상, 패혈증과 복막염, 내독소 쇼크와 허혈성 간 손상에서 ATP-M5C12 복합체의 활용에 대한 많은 연구가 진행되어 왔습니다. 심장, 간, 신장 등 다양한 장기의 쇼크와 허혈에서 ATP-M5C12가 에너지 항상성과 세포 기능을 정상화하고, 대사 장애를 교정하며, 내인성 ATP 합성 과정을 자극한다는 것이 설득력 있게 입증되었지만, 임상적 활용에 대한 정보는 없습니다. 세포 수준에서 ATP-M5C12의 작용 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. Mg₂+ 이온 함량이 높은 세포질에서 ATP와 ADP는 주로 마그네슘과 복합체인 M5-ATP₂~와 MgADP~ 형태로 존재하는 것으로 알려져 있습니다. ATP가 인산기 공여체로 참여하는 많은 효소 반응에서 ATP의 활성 형태는 바로 마그네슘과의 복합체인 M5ATP2~입니다. 따라서 외인성 ATP-M5C12 복합체는 세포에 도달할 수 있다고 추정할 수 있습니다.

고에너지 인산염의 또 다른 대표 물질인 포스포크레아틴(네오톤)은 심근 허혈 치료 목적으로 성공적으로 사용되고 있습니다. 심근 허혈에서 포스포크레아틴의 보호 효과는 심근 내 축적, 아데닌 뉴클레오타이드 풀 보존, 그리고 세포막 안정화에 기인합니다. 포스포크레아틴 투여 후 허혈성 심근에서 심근세포의 근막 손상이 덜 심해지고 아데닌 뉴클레오타이드의 가수분해가 덜 심해지는 것은 5-뉴클레오티데이스와 포스파타제의 활성 억제와 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 포스포크레아틴은 심근 허혈에서도 유사한 효과를 나타냅니다.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

다른 약리학 그룹의 약물

이 약물 그룹에는 우시부티르산나트륨과 피라세탐이 포함되어야 합니다.

옥시부티르산나트륨(감마-하이드록시부티르산, GHB)은 강력한 항저산소 작용을 하며, 뇌, 심장, 망막 조직을 포함한 신체의 산소 결핍에 대한 저항력을 증가시키고, 심각한 부상과 출혈 시 쇼크를 억제하는 효과가 있습니다. 세포 대사에 미치는 영향은 매우 광범위합니다.

GHB는 조절된 미토콘드리아 호흡을 활성화하고 인산화 속도를 증가시킴으로써 세포 대사를 조절합니다. GHB는 시토크롬 산화효소를 활성화하고, 미토콘드리아 외 ATP 풀이 ATPase에 의해 가수분해되는 것을 방지하며, 조직 내 젖산 축적을 억제할 수 있습니다. GHB의 항저산소 효과 기전은 산화 대사 자극에만 국한되지 않습니다. GHB와 그 환원 산물인 숙신산 세미알데히드는 저산소증의 특징인 질소 대사 장애 발생을 예방하고, 뇌와 심장 조직 내 암모니아와 알라닌 축적을 방지하며, 글루탐산 농도를 증가시킵니다.

피라세탐(노트로필)은 GABA의 고리형이지만, 약리학적 특성은 GABA 수용체에 대한 영향과 관련이 없습니다. 이 약물은 뇌의 산화-환원 과정을 자극하고 저산소증에 대한 저항성을 증가시킵니다. 뇌 허혈에 대한 실험 및 임상 연구에서 이 약물을 사용한 경험에 따르면, 프로테아제 억제제(트라실롤 또는 고독스)와 병용하여 조기에 사용했을 때 가장 좋은 효과가 관찰되었습니다.