리툭시맙

리툭시맙은 B세포의 CD20 항원에 대한 키메라 단일클론 항체(리툭시맙, 맙테라)입니다. 리툭시맙은 1997년부터 B세포 비호지킨 림프종과 표준 치료에 반응하지 않는 다른 림프종의 치료에 사용되어 왔습니다.

B 림프구는 적응 면역의 발달과 유지에 관여하는 면역 체계 세포입니다. B 림프구는 사람의 일생 동안 골수에 있는 조혈 전구 세포에서 형성됩니다. B 림프구는 자가반응성 수용체를 포함한 막 수용체를 발현하고, 자신의 항원(자가항원)에 대한 면역 관용 유지에 관여합니다. 특히 자가반응성 B 세포 레퍼토리의 파괴로 나타나는 B 세포 관용 결함은 자가항체 합성으로 이어집니다. 그러나 자가면역 질환 발병에서 B 세포의 중요성은 자가항체 합성에만 국한되지 않습니다. B 세포(T 세포와 마찬가지로)는 정상적으로 그리고 면역 염증 과정의 발달에 반하여 면역 반응 조절에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 B 세포는 류마티스 관절염 및 기타 자가면역 류마티스 질환의 유망한 치료 "표적"이 될 수 있습니다.

CD20 분자를 단일클론 항체의 표적으로 선택한 것은 B 세포 분화의 특성과 관련이 있습니다. 줄기세포가 형질세포로 성숙하는 과정에서 B 림프구는 여러 단계를 거칩니다. B 세포 분화의 각 단계는 특정 막 분자의 존재를 특징으로 합니다. CD20 발현은 "초기" 및 성숙 B 림프구(줄기세포는 아님), "초기" 전-B 세포, 수지상 세포 및 형질세포의 막에서 관찰되므로, 이러한 세포들의 고갈이 B 림프구 풀의 재생을 "중단"시키지 않으며 형질세포의 항체 합성에도 영향을 미치지 않습니다. 또한, CD20은 B 림프구 막에서 방출되지 않고 순환하는(가용성) 형태로 존재하지 않으므로, 항-CD20 항체와 B 세포의 상호작용을 잠재적으로 방해할 수 있습니다. 리툭시맙이 B세포를 제거하는 능력은 보체 의존성 및 항체 의존성 세포 독성과 세포 사멸 유도를 포함한 여러 가지 메커니즘에 의해 매개되는 것으로 여겨진다.

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사용 지침 및 복용량

• TNF-α 억제제에 대한 반응이 부적절함.
• TNF-a 억제제에 대한 불내성.
• DMARD에 대한 대응이 부적절함.

용법: 1000mg을 2회 주입(1일차 및 15일차)하며, 표준 항류마티스제제(DMARD) 치료에 반응하지 않는 환자에게 500mg 용량을 투여하는 것이 위약보다 유의미하게 효과적입니다. 주입 반응의 중증도를 줄이기 위해 리툭시맙 투여 전 전처치(메틸프레드니솔론 100mg 정맥 투여, 필요시 항히스타민제 및 파라세타몰 투여)가 권장됩니다. 효과를 높이기 위해 메토트렉세이트를 동시에 투여하는 것이 권장됩니다. 필요한 경우 24주 후에 재투여합니다.

리툭시맙의 장기 사용에 대한 풍부한 경험을 가진 에드워즈에 따르면, 지금까지 이 약물을 반복적으로 투여하는 데에는 뚜렷한 악화 징후나 초기 수준의 50% 이상 CRP 농도 증가(IgM RF 역가 포함), 그리고 아침 경직과 관절 통증의 강도 증가가 포함되었습니다.

리툭시맙 치료의 반복 과정에 대한 적응증:

• 잔류 활동: DAS 28이 3.2보다 큼
• 낮은 활동성에서 질병이 재활성화됨; DAS 28이 3.2로 증가함.

리툭시맙의 작용 기전

류마티스 관절염 환자에게 리툭시맙을 투여하면 며칠 내에 혈류 내 B 세포 풀(CD19)이 거의 완전히(97% 이상) 고갈됩니다. 이러한 효과는 대부분의 환자에서 최소 6개월 동안 지속됩니다. 활막 B 세포 수 감소와 함께 T 세포(CD3)와 단핵구/섬유아세포(CD68)의 활막 침윤 감소가 관찰되었습니다. 그러나 B 세포 수와 리툭시맙 치료 효능 사이에는 명확한 연관성이 발견되지 않았습니다. 리툭시맙 내성 B 세포의 80%는 CD27 양성이며, 이는 기억 B 세포의 전형적인 특성입니다. CD27 B 림프구의 재생은 느리며, 이러한 세포의 수는 약물 주입 후 2년 이상 초기 수준의 50%에 도달하지 못합니다. 리툭시맙 치료를 반복하면 CD27 B 세포 수가 점진적으로 감소합니다. "병원성" 자가항체(RF, 항순환 시트룰린화 펩타이드(anti-CCP))의 농도가 현저히 감소하므로, 리툭시맙이 류마티스 관절염의 병리학적 과정 발달에 관여하는 자가반응성 B 세포를 제거하는 것으로 추정됩니다. 류마티스 관절염에서 리툭시맙의 효과는 단핵구/대식세포 기능의 현저한 변화, 즉 TNF-a 합성 감소와 항염증 활성을 가진 IL-10 생성 증가와 관련이 있습니다. 류마티스 관절염에서 리툭시맙의 효과는 자가면역 반응과 염증의 심각성을 반영하는 생물학적 지표(RF 및 항-CCP, IL-6, CRP, 혈청 아밀로이드 단백질 A, 칼슘 결합 단백질 S100 A8/9의 역가) 농도 감소와 골 대사 지표(프로콜라겐 유형 1의 N-말단 프로펩타이드 및 오스테오칼신) 농도 증가와 상관관계가 있습니다.

SLE의 발병 기전에서 자가면역 반응 억제 기전의 위반은 특히 중요합니다. 리툭시맙 치료를 배경으로 자가반응성 림프구의 증식을 억제할 수 있는 CD4/CD25 T 조절 세포 수와 억제 기능의 변화를 평가했습니다. CD4/CD25 T 조절 세포 수는 유의미하게 증가했으며, 리툭시맙 치료 후 30일과 90일째에 억제 활성이 증가했습니다. 리툭시맙 치료가 효과적이지 않은 경우, CD4/CD25 T 조절 세포 수가 약간 증가했으며, 기능은 변화가 없었습니다. 리툭시맙 치료 후 관해를 보인 환자에서 T 조절 세포의 특이적 마커인 BoxR3 수치가 증가했습니다. 관해의 발달은 T 헬퍼 세포 활성화 및 ANF 역가의 감소를 동반했습니다. CD4 T 림프구의 CD40L 발현, CD699 발현, 그리고 HLA-DR 발현 억제를 배경으로 루푸스 신염의 부분 관해 달성이 관찰되었다. 중추신경계 손상 환자에서 리툭시맙의 임상적 효과 발현과 T 세포 공동자극에 관여하는 CD40 및 CD80 발현 억제 사이에 상관관계가 확인되었다. 리툭시맙 치료와 관련하여, SLE의 면역병인에 관여하는 항체(뉴클레오솜 및 DNA에 대한 항체) 수치가 감소하는 것이 관찰되었다.

약동학

리툭시맙의 약동학적 매개변수(Cmax, AUC, T1/2, Tmax, 클리어런스, 정상상태 분포 용적)는 약물을 단독으로 투여했는지 또는 사이클로포스파마이드나 메토트렉세이트와 병용하여 투여했는지에 관계없이 독립적이었습니다.

남성의 경우 분포량이 여성보다 크고 약물이 더 빨리 제거됩니다.

리툭시맙 1000mg x 2 투여 시 B 세포(CD191)의 빠르고 거의 완전한 고갈이 관찰되었습니다. 대부분의 환자에서 B 세포 수는 리툭시맙 치료 6개월 후부터 회복되기 시작했습니다. 소수의 환자에서만 말초 B 세포 수 감소가 장기화되었습니다(단일 치료 과정 2년 후에도 B 세포 수는 낮은 수준으로 유지되었습니다). B 세포 풀 고갈 정도와 치료 효과 또는 질병 악화 사이에는 직접적인 연관성이 확인되지 않았습니다.

류마티스 관절염과 리툭시맙

리툭시맙의 효능과 안전성에 대한 연구 결과는 미국, 서유럽, 러시아에서 류마티스 관절염 치료제로 등록하는 근거가 되었습니다.

리툭시맙은 표준 항류마티스제제(DMARD) 및 종양괴사인자(TNF-α) 억제제에 내성을 보이는 중증 류마티스 관절염에서 단독 요법 및 메토트렉세이트와의 병용 요법 모두에서 효과가 있는 것으로 입증되었습니다. 단독 요법의 효과는 병용 요법의 효과보다 약간 낮습니다. 리툭시맙을 처방하면 임상적 개선이 빠르게 나타나며(치료 후 첫 3주 이내), 16주 이내에 최대치에 도달하여 6~12개월 동안 지속됩니다.

방사선학적 데이터에 따르면, 리툭시맙과 메토트렉세이트의 병용 요법은 표준 DMARD 및 TNF-α 억제제에 대한 반응이 불충분한 환자에서 관절 파괴 진행을 억제합니다(미국 류마티스학회 및 유럽 류마티스학회 기준). 관절 파괴의 진행을 늦추는 것은 임상적 효과와는 무관합니다.

리툭시맙의 효능과 RF 및 항-CCP 항체 양성률 간의 관계에 대한 데이터는 상반됩니다. 일부 연구에서는 리툭시맙이 RF 항체 양성 및 RF 항체 음성 류마티스 관절염 모두에서 동등한 효과를 보인 반면, 다른 연구에서는 혈청 양성 환자에서 주로 효과가 나타났습니다. 그러나 리툭시맙을 투여받은 RF 항체 음성 및/또는 항-CCP 항체 환자에서 치료 효능(유럽 류마티스학회 기준 양호 또는 중등도 반응)은 위약군보다 높았습니다.

첫 번째 치료 주기에 "반응" 또는 "반응 없음"을 보인 환자에서 리툭시맙 반복 치료의 효능과 약물 반응 "예측 인자"에 대한 추가 연구가 필요합니다. 반복 치료(평균 6개월 후)를 결정할 때는 질병의 임상적 및 검사실적 발현 양상에 초점을 맞춰야 합니다. 리툭시맙 장기 사용(5년 이상) 데이터는 환자의 80%에서 반복 치료(5회 이상)의 효능이 높음을 보여줍니다.

TNF-α 억제제가 효과가 없는 환자에서 리툭시맙은 한 가지 TNF 억제제를 다른 억제제로 대체하는 것보다 관절 염증 활성을 더 크게 억제합니다(DAS28 감소). 류마티스 관절염에서 리툭시맙의 효능은 여러 가지 TNF 억제제보다 한 가지 TNF 억제제에 대한 반응이 불충분한 환자에서 더 높으므로, 리툭시맙을 조기에 투여하는 것이 좋습니다.

1차 치료에 반응이 없거나 불충분한 환자에서 리툭시맙 반복 치료의 효과를 조사한 연구는 없습니다. 리툭시맙 치료가 효과적이지 않은 경우, 특히 말초 혈액 내 B 세포 수치 감소와 함께 감염성 합병증의 위험이 높으므로 TNF-α 억제제 처방은 권장되지 않습니다.

금기사항

• 약물이나 마우스 단백질에 대한 과민증.
• 급성 중증 감염.
• 심부전(IV FC NYHA).

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부작용

리툭시맙 치료는 잘 견디며 치료를 중단해야 할 정도의 부작용이 발생하는 경우는 드뭅니다.

흔한 부작용은 주입 반응(전처치로 글루코코르티코스테로이드를 사용할 경우 첫 주입 후 30~35%)입니다. 주입 펌프를 사용하고 약물을 반복 투여하면 이 합병증의 빈도를 크게 줄일 수 있습니다. 주입 반응의 강도는 중등도이며, 경우에 따라 추가적인 치료적 개입(항히스타민제, 기관지확장제, 글루코코르티코이드)이 필요할 수 있습니다. 중증 반응은 매우 드물게 발생하며, 일반적으로 치료를 중단할 필요가 없습니다. 리툭시맙은 키메라 항체이므로 주입 시 항키메라 항체(약 10%)가 생성됩니다. 항키메라 항체 생성은 알레르기 반응 위험을 증가시키고 B 세포 풀 고갈의 효과를 감소시킬 수 있습니다.

리툭시맙 투여 환자의 감염 합병증 위험은 위약 투여 환자보다 약간 높았습니다. 기회감염(결핵 포함), 바이러스 감염 재활성화 또는 암 발생 위험의 증가는 관찰되지 않았습니다.

리툭시맙의 장기 사용(최대 7회 반복) 결과에 대한 분석 결과, 이 약물을 이용한 치료는 매우 안전한 것으로 나타났습니다.

이상반응 및 주입 반응의 전반적인 발생률은 감소한 것으로 나타났습니다. 감염성 합병증 발생률은 다소 증가했지만(면역글로불린 IgG 및 IgM 농도 감소와 어느 정도 상관관계가 있음), 중증 감염 발생률은 증가하지 않았습니다.

B형 및 C형 간염 바이러스 보균자인 류마티스 관절염 환자에서 리툭시맙의 안전성은 알려져 있지 않습니다. 리툭시맙은 C형 간염 바이러스 보균자(항바이러스 예방 치료를 받지 않은 림프종 환자와 라미부딘으로 B형 간염을 치료받은 환자)에게 성공적으로 사용되었습니다. 그러나 리툭시맙을 투여받는 B형 간염 보균자에서 전격성 간염이 보고되었습니다. HIV 감염 림프종 환자에서 감염 합병증 위험 증가는 관찰되지 않았습니다. 리툭시맙을 투여받는 환자에게는 백신 접종 효과가 낮으므로, 리툭시맙 처방 전에 백신을 투여해야 합니다.

치료 효과 평가

치료 효과는 표준화된 기준(DAS 지수)을 사용하여 평가합니다. DAS 28이 초기값 대비 1.2 이상 감소하고 3.2 미만으로 감소하면 치료 효과가 있는 것으로 간주됩니다.

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전신성 홍반 루푸스

지금까지 리툭시맙은 200명이 넘는 SLE(성인과 소아 모두) 환자에게 사용되었습니다. 압도적인 대다수의 환자는 질병의 심각한 경과를 보였고(절반은 증식성 루푸스 신염), 표준 치료에 반응하지 않았습니다. 환자의 약 절반은 림프종 치료를 위해 개발된 프로토콜(4회 주입 및 375mg/m2 용량으로 1주일 ⁾ 에 따라 리툭시맙을 투여받았고, 환자의 30%는 시클로포스파마이드와 함께 리툭시맙을 처방받았습니다. 관찰 기간은 3개월에서 46개월(평균 12개월)이었습니다. 리툭시맙을 투여받은 환자의 80% 이상에서 질병 활동성이 유의미하게 감소했습니다. 반복 생검에 따르면 리툭시맙 치료 1년 후 신장 사구체의 형태학적 변화의 긍정적인 역학이 관찰되었습니다. 루푸스 신염 활성 억제와 함께 SLE의 신외 증상(피부 및 중추신경계 병변, 관절염, 혈소판 감소증, 용혈성 빈혈)의 양성 역학이 관찰되었습니다. 리툭시맙은 중증 중추신경계 병변(의식 상실, 발작, 방향 감각 상실, 운동 실조, 감각 신경병증)과 혈구감소성 위기(빈혈, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증)가 있는 환자의 필수 적응증에 사용되었습니다. 모든 사례에서 리툭시맙 투여는 치료 시작 후 며칠 이내에 빠른 호전을 보였습니다. 양성 역학의 증가는 6-7개월 동안 안정적인 호전으로 이어졌습니다.

모든 환자는 이 기간 동안 프레드니솔론 용량을 상당히 줄이는 데 성공했습니다. 리툭시맙은 급성 APS에도 효과적입니다.

이 모든 것은 SLE의 심각한 질환으로 환자의 생명을 위협하는 경우 리툭시맙을 사용하는 것이 가능하다는 것을 보여줍니다.

리툭시맙 치료를 반복하는 과정(환자 7명 - 총 18회 과정, 환자당 평균 3회 과정)은 6~12개월 동안 완화 상태를 유지하는 데 매우 효과적입니다.

특발성 염증성 근육병증

다발성근염 및 피부근염 치료는 대부분 경험적이며, 일반적으로 글루코코르티코이드(GC)와 면역억제제의 병용 요법으로 이루어집니다. 많은 환자에게 이 치료법은 충분히 효과적이지 않기 때문에, 면역억제제(IMM)에 리툭시맙을 사용하는 것은 의심할 여지 없이 중요한 관심사입니다. 피부근염 환자 7명(그중 6명은 여러 면역억제제에 내성을 보임)을 대상으로 리툭시맙의 효능에 대한 연구가 수행되었습니다. 환자들은 추가 치료 없이 한 달 동안 매주 리툭시맙을 1회씩 주입받았습니다. 1년간 관찰했습니다. 그 결과, 모든 환자에서 임상적 및 검사실적 개선이 나타났습니다. 최대 효과는 첫 번째 주사 후 12주에 나타났으며, 이는 CD20 B 세포 감소와 관련이 있었습니다. 이후 4명의 환자에서 질병 악화(52주 관찰 종료 전)가 발생했으며, 이는 혈액 내 CD20 B 세포 수 증가와 일치했습니다. 피부 발진, 탈모 및 강제 폐활량 증가와 같은 질병 증상이 감소한 것으로 나타났습니다. 약물은 잘 견디었습니다. 다른 저자들은 내성 피부근염 환자 3명에게 리툭시맙(14일 간격으로 1000mg을 2회 주입)을 사용했습니다. 치료 중 CPK 정상화(평균 4.6개월 후)와 근력 증가가 관찰되었습니다. 치료의 결과로 글루코코르티코스테로이드와 메토트렉세이트의 복용량을 줄일 수 있었습니다. 임상 관찰에 따르면 리툭시맙은 항합성효소 증후군과 간질성 폐섬유증 환자에게 성공적으로 사용되었습니다. 리툭시맙(375mg/m2 ^, 월 4회 주사)으로 치료하는 동안 폐의 확산 용량이 개선된 것으로 나타났으며(치료 시작 4개월 후), 이로 인해 글루코코르티코스테로이드의 복용량을 줄일 수 있었습니다.

전신성 혈관염

현재 3건의 예비 전향적 연구(총 28명의 환자)와 4건의 후향적 관찰(35명의 환자)이 진행되었으며, 이는 호중구 세포질 항체(ANCA)와 관련된 전신 혈관염에서 리툭시맙의 효능을 보여줍니다. 리툭시맙의 효능은 높아 90%에 달합니다. 환자의 83%에서 완전 관해가 달성되었으며, 이는 치료를 받지 않거나 소량의 글루코코르티코스테로이드를 복용하는 경우에도 유지되었습니다. 14명의 환자(9~21개월 후)에서 악화가 발생했지만, 리툭시맙을 반복 투여하여 성공적으로 중단되었습니다. 리툭시맙 치료는 세포독성 요법을 병행하거나 단독 요법(소량의 글루코코르티코스테로이드와 병용)으로 시행되었습니다. 리툭시맙을 단독 요법으로 사용하는 데 있어 잠재적인 한계점은 치료 완료 후 3개월이 지나서야 완전한 임상 반응이 나타난다는 점인데, 이는 내부 장기 손상이 빠르게 진행되는 환자에게는 받아들일 수 없는 수준입니다.

쇼그렌 증후군

원발성 쇼그렌 증후군 및 MALT(점막연관 림프조직) 림프종과 관련된 쇼그렌 증후군의 초기 증상에서 리툭시맙 사용에 대한 연구(총 37명 환자)의 예비 결과는 질병의 전신 증상에 대해 이 약물의 높은 효능을 시사합니다. 또한, 주관적인 건조 증상의 감소와 타액선 기능의 개선이 관찰되었습니다. 이러한 데이터를 바탕으로 쇼그렌 증후군에서 리툭시맙 사용에 대한 적응증을 수립할 수 있었습니다. 여기에는 관절염, 말초신경병증, 사구체신염, 한랭글로불린혈증성 혈관염, 불응성 공막염, 중증 혈구감소증, B세포 림프종이 포함됩니다. 쇼그렌 증후군 환자에서 항키메라 항체 합성과 관련된 주입 반응의 빈도가 다른 질환보다 높다는 점에 유의해야 합니다. 쇼그렌 증후군의 경우, 리툭시맙은 단독 요법으로 처방되는 것이 아니라 글루코코르티코스테로이드 및 기타 면역억제제와 병용하여 처방되는 것이 바람직합니다.

따라서 리툭시맙은 류마티스 관절염 및 기타 중증 자가면역 류마티스 질환 치료에 효과적이고 비교적 안전한 약물이며, 임상에 도입된 것은 21세기 초 류마티스학의 주요 성과로 간주될 만합니다. 현재 류마티스 관절염 치료에서 리툭시맙의 위치는 이제 막 연구되기 시작했습니다. 가까운 미래에는 치료 전략을 최적화하고(최소 유효 용량, 반복 투여의 최적 기간, 다른 항류마티스제(DMARD) 및 생물학적 제제와의 병용 요법 가능성 결정), 치료 효과 및 저항성(이차적 비효과 포함)의 "예측 인자"를 파악하고, 초기 류마티스 관절염 및 최초의 생물학적 제제로서 리툭시맙을 사용할 가능성을 파악해야 합니다. B세포 풀의 장기적 고갈로 인한 부작용(감염성 합병증, 악성 신생물 등) 발생 위험, 최적의 예방 접종 전략, 다른 생물학적 제제와 병용하여 리툭시맙을 안전하게 사용하는 것, 임신 및 수유 중인 여성의 리툭시맙 사용 가능성, 악성 신생물 병력이 있는 환자의 리툭시맙 사용 가능성에 대한 질문에 대한 완전한 답변은 없습니다.