리보무스틴

벤다무스틴 염산염은 이중기능성 알킬화 활성을 지닌 알킬화 항암제입니다.

적응증 리보무스틴

• 플루다라빈과의 병용 요법이 부적절한 경우 만성 림프구성 백혈병(비네 B기 및 C기)의 1차 치료법입니다.
• 리툭시맙 또는 리툭시맙 함유 치료 중 또는 치료 후 6개월 동안 질병이 진행되는 무증상 비호지킨 림프종에 대한 단독 요법.- 65세 이상 환자 중 줄기세포 이식이 부적절하고 탈리도마이드 또는 보르테조밉을 사용하여 진단 시 임상적 신경병증을 보이는 다발성 골수종(듀리-샐먼 분류 2기 진행 또는 3기)에 대한 프레드니손과 병용한 1차 요법.

릴리스 양식

1 바이알에는 벤다무스틴 염산염 25mg 또는 100mg이 함유되어 있습니다.

부형제: 만니톨(E 421).

주입용 용액을 준비하기 위한 농축액을 준비하기 위한 분말입니다.

주요 물리화학적 특성: 미세결정색의 흰색 분말입니다.

약력학

벤다무스틴 염산염의 항종양 및 세포독성 효과는 주로 알킬화로 인한 단일 가닥 및 이중 가닥 DNA 분자의 가교 결합 형성에 기인합니다. 결과적으로 DNA의 기질 기능과 합성이 손상됩니다.

벤다무스틴 염산염의 항종양 효과는 다양한 종양 세포주(유방암, 비소세포 및 소세포 폐암, 난소암 및 다양한 유형의 백혈병)에 대한 수많은 시험관 내 연구와 선종양, 육종, 림프종, 백혈병 및 소세포 폐암의 다양한 실험 모델에 대한 생체 내 연구에서 확인되었습니다.

벤다무스틴 염산염의 활동 프로필은 인간 종양 세포에서 뚜렷하게 나타났으며 다른 알킬화제와는 달랐습니다.

벤다무스틴 염산염은 다른 내성 기전을 가진 인간 종양 세포주에서 교차 내성을 나타내지 않거나 경미한 교차 내성만 보이는데, 이는 적어도 부분적으로는 다른 알킬화제에 비해 DNA와의 상호작용이 더 오래 지속되기 때문입니다. 또한, 임상 연구에서 벤다무스틴과 안트라사이클린, 알킬화제 또는 리툭시맙 간에는 완전한 교차 내성이 나타나지 않는 것으로 나타났습니다. 그러나 소수의 환자에서

약동학

분포

벤다무스틴을 체표면적 m²당 120mg의 용량으로 30분간 정맥 주입한 후 1상 반감기(t1/2)는 28.2분이었다. 30분간 정맥 주입한 후, 중심 분포 용적은 19.3L였다. 평형 상태에서 약물을 볼루스 투여한 후, 분포 용적은 15.8~20.5L였다.

활성 물질의 95% 이상이 혈장 단백질(주로 알부민)에 결합됩니다.

대사

벤다무스틴 염산염은 주로 간에서 대사됩니다. 벤다무스틴 염산염이 체내에서 배출되는 주요 경로는 가수분해되어 모노하이드록시벤다무스틴과 디하이드록시벤다무스틴을 형성하는 것입니다. 시토크롬 P450 동종효소 CYP 1A2는 간에서 N-데스메틸벤다무스틴과 그 대사산물인 감마-하이드록시벤다무스틴의 생성에 관여합니다. 벤다무스틴 대사의 다른 중요한 경로로는 글루타치온과의 결합이 있습니다. 시험관 내에서 벤다무스틴은 CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 및 CYP ZA4를 억제하지 않습니다.

배설

12명의 피험자에게 120mg/m² 용량으로 30분간 약물을 주입한 후 총 청소율의 평균은 639.4mL/분이었습니다. 투여량의 약 20%가 24시간 이내에 소변으로 배출되었습니다.

소변으로 배출되는 변화되지 않은 벤다무스틴과 그 대사산물은 다음과 같이 감소하는 순서로 분포됩니다: 모노하이드록시벤다무스틴 > 벤다무스틴 > 디하이드록시벤다무스틴 > 산화된 대사산물 > N-데스메틸벤다무스틴.

극성 대사산물은 주로 담즙과 함께 배출됩니다.

간 기능 장애에서의 약동학

정상 간 및 신장 기능을 가진 환자에 비해 종양/전이성 장기가 30-70% 침범되고 간 기능이 약간 감소한 환자(혈청 빌리루빈 < 1.2 mg/dL)의 경우 다음 값에 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다. 벤다무스틴 최대 혈장 농도(C mah), 최대 혈액 농도 도달 시간(t mah), 약동학 곡선 아래 면적(AUC), 베타 단계 반감기(t 1/2β), 분포 용적, 클리어런스 및 배설.

신장 기능 장애에서의 약동학

크레아티닌 클리어런스가 10mL/min 이상인 환자(투석 환자 포함)를 정상 간 및 신장 기능을 가진 환자와 비교했을 때, 베타기(t 1/2β), 분포 용적 및 배설 측면에서 유의한 차이가 없었습니다.

노인 환자

약동학 연구에는 84세까지의 환자가 포함되었습니다. Bic 인자는 벤다무스틴 염산염의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않습니다.

투약 및 투여

30~60분에 걸쳐 시행되도록 설계되었습니다.

리보무스틴은 항암 치료에 경험이 있는 의사의 감독 하에 사용해야 합니다. 이 약물로 치료하는 동안 사용 지침을 엄격히 준수해야 합니다.

골수 기능 억제는 항암 화학요법의 혈액학적 독성 증가와 관련이 있습니다. 말초혈액 백혈구 수가 3×109/L 미만 및/또는 혈소판 수가 75×109/L 미만인 경우 이 약물 치료를 시작해서는 안 됩니다("금기" 항목 참조).

만성 림프구성 백혈병에 대한 단일요법

리보무스틴은 치료 과정의 1일차와 2일차에 100mg/m²의 용량으로 투여되며, 치료 과정은 4주마다 반복됩니다.

리툭시맙에 반응하지 않는 비호지킨 림프종의 단독요법.

리보무스틴은 치료 과정의 1일차와 2일차에 120mg/m²의 용량으로 투여되며, 치료 과정은 3주마다 반복됩니다.

다발성 골수종

리보무스틴은 치료 과정의 1일차와 2일차에 120~150mg/m²의 용량으로 사용하고, 치료 과정의 1일차부터 4일차까지 매일 60mg/m²의 용량으로 프레드니솔론을 정맥 주사 또는 경구로 투여합니다. 이 치료 과정은 4주마다 반복됩니다.

말초혈액 백혈구 수가 <3×109/L 및/또는 혈소판 수가 <75×109/L인 경우 이 약의 치료를 중단해야 합니다. 백혈구 수가 >4×109/L, 혈소판 수가 >100×109/L로 증가하면 치료를 계속할 수 있습니다.

백혈구, 호중구, 혈소판 감소는 일반적으로 14~20일 후에 관찰되며, 3~5주 후에 회복됩니다. 치료 중에는 혈구 수치를 모니터링하는 것이 좋습니다("사용상의 특이 사항" 항목 참조).

비혈액학적 독성의 경우, 용량 감량은 예비 치료 기간 동안 일반 독성 기준의 악화를 기준으로 해야 합니다. 일반 독성 기준 3단계에서는 용량을 50% 감량하고, 일반 독성 기준 4단계에서는 약물 투여를 중단하는 것이 권장됩니다.

필요한 경우 치료 과정의 1일차와 2일차에 개별적으로 용량을 감량해야 합니다.

간기능이 저하된 환자에서의 사용

약동학 데이터에 따르면, 간 기능이 적당히 저하된 환자(혈청 빌리루빈 수치 < 1.2 mg/dL)의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다.

중등도 간장애 환자(혈청 빌리루빈 수치 1.2-3 mg/dL)에게는 30% 용량 감량이 권장됩니다. 중증 간장애 환자(혈청 빌리루빈 수치 > 3 mg/dL)에게는 사용에 대한 자료가 없습니다(금기사항 참조).

신장 기능이 손상된 환자의 사용

약동학 자료에 따르면, 크레아티닌 청소율이 10mL/min을 초과하는 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 신기능 장애 환자의 사용 경험은 제한적입니다.

주입용액 제조를 위한 권장사항.

용액을 제조할 때 의료진의 호흡기, 피부 및 점막을 보호해야 합니다(장갑과 보호복을 착용하십시오). 피부 및 점막에 닿은 경우 비누와 물로 씻고, 눈에 들어간 경우 생리식염수로 헹구십시오. 가능하면 방수 흡수 표면이 있는 일회용 특수 보호 장비를 사용하는 것이 좋습니다. 임산부는 세포 증식 억제제를 희석해서는 안 됩니다.

용액을 준비하려면 리보무스틴 바이알의 내용물을 아래와 같이 주사용수에 녹입니다.

• 벤다무스틴 염산염 25mg이 들어있는 바이알에 주사용수 10ml를 넣은 후 바이알을 흔듭니다.
• 벤다무스틴 염산염 100mg이 들어 있는 바이알에 주사용수 40ml를 넣은 후 바이알을 흔듭니다.

투명한 용액을 얻은 직후(보통 5~10분 후), 리보무스틴의 전체 용량을 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석하고, 용액의 최종 용량은 약 500ml가 되어야 합니다.

리보무스틴은 0.9% 염화나트륨 용액으로만 희석해야 합니다. 다른 주사용 용액은 사용해서는 안 됩니다.

무균조치 규칙을 준수해야 합니다.

어린이들

리보무스틴은 약물의 효능과 안전성에 대한 데이터가 부족하기 때문에 어린이에게 사용되지 않습니다.

금기 사항

벤다무스틴 염산염 및/또는 만니톨에 대한 과민증; 모유 수유 기간; 심각한 간부전(빌리루빈 수치 > 3.0 mg/dL); 황달; 심각한 골수 억제 및 혈액 내 형태 원소 수의 현저한 변화(백혈구 수 <3×109 /L 및/또는 혈소판 수 <75×109 /L 감소); 치료 전 30일 이내에 수술적 개입; 감염, 특히 백혈구 감소증을 동반한 감염; 황열병 예방 접종 기간

부작용 리보무스틴

벤다무스틴 염산염의 가장 흔한 부작용은 혈액학적 부작용(백혈구 감소증, 혈소판 감소증), 피부 독성(알레르기 반응), 전신 증상(발열) 및 위장관 증상(메스꺼움, 구토)입니다.

MedDRA의 Clas /system-ma /organization	매우 자주요. ≥ 1/10	종종 ≥ 1/100 ~ < 1/10	드물게 ≥ 1/1000 < 1/100까지	드물게 ≥ 1/10,000 ~ < 1/1000	매우 드물다 < 1/10000	빈도 불명(사용 가능한 데이터에서 추정할 수 없음)
감염 및 침입	NOS 감염. 기회성 감염(예: 대상포진, 거대세포바이러스, B형 간염) 포함	기낭성 폐질환 폐렴	부패	원발성 비정형 폐렴
도브로의 새로운 형태 질적, 악성	종양 용해 증후군	골수이형성증후군, 급성 골수성 백혈병
혈액 및 림프계	백혈구 감소증 NOS*, 혈소판 감소증, 림프구 감소증	출혈, 빈혈, 호중구감소증	범혈구감소증	패배시키다 골수	용혈
면역 체계	NOS 과민 반응 *	아나필락시스 반응, 아나필락토이드 반응	아나필락시 쇼크
신경계	두통	불명증, 현기증	졸음, 아포니아	미각 장애, 이상 감각, 말초 감각 신경병증, 항콜린성 증후군, 신경계 질환, 운동 실조, 뇌염
심장 쪽에서	심계항진, 협심증, 부정맥 등 심장기능 장애	심낭 삼출액, 심근경색, 심부전	빈맥	심방세동
혈관	저혈압, 고혈압.	급성 순환 혈관 부전	정맥염
호흡기계, 흉부 및 종격동 기관.	폐기능 장애	폐섬유증
위장관 질환	메스꺼움, 푸른색- 샤프팅	설사, 변비, 구내염	출혈성 식도염, 위장관 출혈.
피부 및 피하 조직	탈모증, 피부 질환 나스(NAS).	홍반, 피부염, 소양증, 반점-병변발진, 다한증	스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피괴사증, 호산구증가 및 전신 증상을 동반한 약물 반응(DRESS 증후군)*
생식계 및 유선 질환	무월경	불모
간담도계 질환	간부전
전신질환, 투여부위의 질환	점막의 염증, 쇠약, 발열.	통증, 발열, 탈수, 식욕 부진.	다발성 장기 부전
실험실 테스트	헤모글로빈 감소, 크레아티닌 및 요소 증가	알라닌 아미노전이효소의 증가/ 아스파르트산 아미노전이효소, 알칼리성 인산가수분해효소, 빌리루빈 수치, 저칼륨혈증
신장 및 비뇨생식기 질환	신부전

NOS - 달리 지정되지 않음.

* 리툭시맙과의 병용요법.

두드러기, 국소 자극 및 혈전정맥염, 우발적인 혈관 외 투여에 따른 연조직 괴사, 전혈구감소증, B형 간염 바이러스 재활성화, 종양 용해 증후군 및 아나필락시스가 단독으로 보고되었습니다.

알킬화제(벤다무스틴 포함)를 투여받는 환자에서는 골수이형성증후군 및 급성 골수성 백혈병의 위험이 증가합니다. 항암화학요법 중단 후 수년이 지나도 이차 종양이 발생할 수 있습니다.

과다 복용

최대 허용 용량은 3주마다 리보무스틴을 30분간 주입하여 280mg/m²였습니다.

2등급 독성에 대한 일반 기준의 심장 사건은 허혈성 ECG 변화로 나타났으며 경계선상의 용량 관련성으로 평가되었습니다.

3주 간격으로 1일과 2일에 리보무스틴을 30분 동안 주입하는 추가 연구에서 최대 내약 용량은 180mg/m²였습니다. 용량 제한 독성은 4등급 혈소판 감소증이었습니다. 심장 독성은 이 치료 요법에서 용량 제한 독성이 아니었습니다.

과다 복용 시 부작용 증상이 심해질 수 있습니다.

치료적 조치

특별한 해독제는 없습니다. 혈액학적 부작용을 교정하기 위해 골수 이식 및 수혈 요법(혈소판, 적혈구 덩어리) 또는 혈액 성장 인자 사용이 필요할 수 있습니다. 벤다무스틴 염산염 또는 그 대사체는 투석 중 미미하게 제거됩니다.

다른 약과의 상호 작용

생체내 연구는 수행되지 않았습니다.

리보무스틴을 골수억제제와 병용 투여할 경우, 리보무스틴 및/또는 골수에 영향을 미치는 약물의 효과가 증강될 수 있습니다. 환자의 전반적인 상태를 약화시키거나 골수 기능을 억제하는 치료를 투여할 경우, 리보무스틴의 독성 효과가 증가할 수 있습니다.

리보무스틴을 사이클로스포린이나 타크롤리무스와 병용 투여할 경우 심각한 면역 억제가 발생할 수 있으며 림프구 증식의 위험이 있습니다.

세포 증식 억제제는 생백신 접종 후 항체 생성을 감소시키고 감염 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있습니다. 기저 질환으로 인해 면역 체계가 약화된 환자의 경우 감염 위험이 더욱 증가합니다.

벤다무스틴은 시토크롬 P450의 CYP 1A2 동종효소에 의해 대사됩니다(약동학 섹션 참조). 따라서 플루복사민, 시프로플록사신, 아시클로비르, 시메티딘과 같은 CYP 1A2 억제제와 상호작용할 가능성이 있습니다.

저장 조건

25°C 이하의 온도에서 빛이 차단된 곳에 보관하십시오. 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

특별 지시

골수억제

벤다무스틴을 사용하는 환자는 골수억제 증상이 나타날 수 있으므로 백혈구, 혈소판, 헤모글로빈, 호중구 수치를 최소 일주일에 한 번 모니터링해야 합니다. 다음 지표가 나타나면 리보무스틴 치료를 계속할 수 있습니다: 백혈구 >4×109/L, 혈소판 >100×109/L.

감염

벤다무스틴과 관련하여 심각하거나 치명적인 결과를 초래하는 감염 사례가 보고되었는데, 여기에는 세균 감염(폐렴 및 패혈증)과 기회성 미생물에 의한 감염(기회성 감염)인 뉴모시스티스 폐렴, 수두대상포진, 거대세포바이러스 등이 포함됩니다. 주로 리툭시맙이나 오비누투주맙과 병용하여 벤다무스틴을 사용한 후, 치명적인 사례를 포함한 진행성 다초점성 백질뇌병증(PML) 사례가 보고되었습니다.

벤다무스틴 염산염 치료는 치료 완료 후 최소 7~9개월 동안 장기간 림프구 감소증(< 600/μL) 및 CD4 양성 T 세포(T 헬퍼 세포) 감소(< 200/μL)를 초래할 수 있습니다. 벤다무스틴을 리툭시맙과 병용 투여할 경우 림프구 감소증과 CD4 양성 T 세포 수 감소가 더욱 두드러지는 것으로 보입니다. 벤다무스틴 사용으로 인한 백혈구 감소증 및 CD4 양성 T 세포 수 감소 환자는 (기회성) 감염 발생 위험이 더 높습니다. 따라서 치료 중 호흡곤란 증상이 있는지 환자를 모니터링해야 합니다. 발열이나 호흡기 증상을 포함한 새로운 감염 징후가 나타나면 즉시 보고하도록 환자에게 안내해야 합니다. (기회성) 감염 징후가 나타나면 벤다무스틴 염산염 치료 중단을 고려해야 합니다.

신경학적, 인지적, 또는 행동적 징후나 증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자에서 감별 진단을 내릴 때는 진행성 다초점 백질뇌병증의 존재 여부를 평가해야 합니다. PML이 의심되는 경우, 적절한 진단 검사를 시행하고 PML이 배제될 때까지 벤다무스틴 투여를 중단해야 합니다.

B형 간염 재활성화

만성 B형 간염 환자의 경우 벤다무스틴 염산염 치료 후 B형 간염이 재활성화됩니다. 일부 사례에서는 급성 간부전이 관찰되었으며, 치명적인 결과를 초래하기도 했습니다. 벤다무스틴 염산염 치료를 시작하기 전에 환자는 HBV 감염 검사를 받아야 합니다. 치료 시작 전, B형 간염 검사 결과가 양성인 환자(활동성 질환 환자 포함)와 치료 중 HBV 감염 결과가 양성인 환자는 의사(간전문의)와 상담해야 합니다. 벤다무스틴 염산염 치료가 필요한 HBV 보균자는 치료 기간 전체와 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염의 활동성 발현 여부를 면밀히 모니터링해야 합니다.

피부 반응

발진, 독성 피부 반응, 수포성 발진을 포함한 피부 반응이 보고되었습니다. 벤다무스틴 염산염 사용과 관련하여 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피괴사융해증 및 전신 증상(DRESS 증후군)이 보고되었으며, 때로는 치명적인 결과를 초래했습니다.

벤다무스틴 염산염을 다른 항암제와 병용 투여했을 때 일부 반응이 발생하여 인과관계를 명확하게 규명할 수 없습니다. 발생한 피부 반응은 치료를 계속할수록 진행될 수 있으며, 증상이 악화될 수 있습니다. 피부 반응이 진행되면 리보모스틴 투여를 중단해야 합니다. 중증 피부 반응의 경우, 벤다무스틴과의 인과관계가 의심되는 경우 약물 사용을 중단해야 합니다.

심장 질환

벤다무스틴 염산염으로 치료하는 동안 심장 질환이 있는 환자는 혈중 칼륨 수치를 모니터링해야 하며, 칼륨 수치가 <3.5mmol/L인 경우 칼륨 제제를 사용해야 하며, 심전도 모니터링을 실시해야 합니다.

벤다무스틴 치료 중 치명적인 심근경색 및 심부전이 보고되었습니다. 심장 질환이 있거나 심장 질환 병력이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 합니다.

메스꺼움, 구토

구토제 약물은 메스꺼움과 구토의 증상을 치료하는 데 사용해야 합니다.

종양 용해 증후군

종양 용해 증후군(TLS)은 임상시험에서 보고되었습니다. 일반적으로 약물 첫 투여 후 48시간 이내에 발생하며, 치료하지 않을 경우 외상성 뇌종양(OPN) 및 사망으로 이어질 수 있습니다. 치료 전에 충분한 수분 섭취, 혈액 화학 검사(특히 칼륨 및 요산 수치)의 신중한 모니터링, 그리고 저요산혈증제(알로퓨리놀 및 라즈부리카제) 사용과 같은 예방 조치를 시행합니다.

벤다무스틴과 알로퓨리놀을 동시에 사용하면 스티븐스-존슨 증후군과 독성 표피괴사증이 여러 건 보고되었습니다.

아나필락시스

벤다무스틴에 대한 주입 반응은 임상시험에서 빈번하게 발생했습니다. 증상은 대개 경미했으며 발열, 오한, 가려움증, 발진이 포함되었습니다. 드물게 중증 아나필락시스 및 아나필락토이드 반응이 발생했습니다. 첫 번째 치료 주기 후, 환자에게 주입 반응의 특징적인 증상 병력에 대해 질문해야 합니다. 주입 반응 병력이 있는 환자의 경우, 항히스타민제, 해열제, 코르티코스테로이드 사용을 포함하여 주입 반응 예방 조치를 고려해야 합니다.

3등급 이상의 알레르기 반응을 경험한 환자에게는 이 약을 다시 처방해서는 안 됩니다.

비흑색종 피부암

임상시험에서 벤다무스틴을 함유한 치료를 받는 환자에서 비흑색종 피부암(기저세포암 및 편평세포암) 발병 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다. 모든 환자, 특히 피부암 위험 요인이 있는 환자는 정기적인 피부 검사를 받는 것이 좋습니다.

피임

벤다무스틴 염산염은 기형 유발 및 돌연변이 유발 효과가 있습니다. 여성은 치료 기간 동안 임신을 예방하기 위해 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 남성 환자는 치료 기간과 약물 사용 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하는 것이 좋습니다. 벤다무스틴 염산염 치료 전에는 돌이킬 수 없는 불임 가능성으로 인해 정자 보존을 고려하는 것이 좋습니다.

넘쳐 흐름

혈관외 유출이 발생하면 주입을 즉시 중단해야 합니다. 잠시 흡인한 후 바늘을 빼냅니다. 혈관외 유출 부위를 식히고, 혈관외 유출이 발생한 팔을 들어 올립니다. 코르티코스테로이드와 보조 치료는 유의미한 호전을 보이지 않습니다.

임신 또는 수유 중에 사용하세요.

임신

임신 중 리보무스틴 사용에 대한 자료는 충분하지 않습니다. 전임상 연구에서 벤다무스틴은 배아/태아 독성, 기형 유발 및 유전 독성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 임산부는 필수 적응증 외에는 이 약을 처방받아서는 안 됩니다. 임산부는 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 알아야 합니다. 치료 중 임신이 발생한 경우 유전 상담이 필요합니다.

피임

치료 전과 치료 중에는 효과적인 피임법을 사용하는 것이 좋습니다.

남성 환자는 치료 중 및 약물 사용 후 6개월 동안 아버지가 되는 것을 피하는 것이 좋습니다. 비가역적 불임의 가능성으로 인해 벤다무스틴 염산염 치료 전 정자 보존이 권장됩니다.

모유 수유

벤다무스틴이 모유로 이행되는지는 알려져 있지 않으므로, 수유 중 벤다무스틴 염산염 투여는 금기입니다("금기" 항목 참조). 수유 중 벤다무스틴 염산염 투여가 불가피한 경우, 모유 수유를 중단해야 합니다.

자동차나 기타 운송수단을 운전할 때 반응 속도에 영향을 미치는 능력

리보무스틴은 자동차를 운전하는 능력과 다른 기계 장치에 상당한 영향을 미칩니다.

리보무스틴 치료 중 운동실조, 말초신경병증 및 졸음이 보고되었습니다("이상반응" 항목 참조). 이러한 반응이 발생하는 경우, 운전 및 기타 기계 조작을 피해야 함을 환자에게 경고해야 합니다.

유통 기한

3년.