혈장 분리 및 혈장 교환 기술

치료적 혈장 교환과 혈장교환은 체외 해독의 효과적인 방법이며 독소 관련 질병을 치료하는 인정된 방법입니다.

혈장 교환술은 혈장을 다공성이 높은 필터로 여과하거나 원심분리하여 고분자량 물질이나 단백질 결합 분자를 제거하는 단일 단계 시술입니다. 혈장 여과액은 알부민(용적의 20%)과 신선동결혈장(용적의 80%)으로 대체됩니다.

혈장교환술은 여과된 혈장을 흡착 기술을 사용하여 추가 처리한 후 환자의 혈류로 되돌리는 2단계 시술입니다. 치료적 혈장 교환술과 혈장교환술은 분자량이 15,000 달톤을 초과하는 물질을 여과하는 데 권장됩니다. 이러한 물질은 혈액투석이나 혈액여과와 같은 전통적인 RRT 방법으로 제거하기가 더 어렵습니다. 이러한 물질의 예로는 면역 복합체(분자량 300 kD 이상), 면역글로불린(예: 분자량 160 kD의 IgG), 극저온글로불린, 내독소(분자량 100~2400 x 103 달톤), 지단백질(분자량 1.3 x 106 달톤) 등이 있습니다.

계획된 혈장 교환량은 환자의 예상 순환 혈장량을 기준으로 계산됩니다. [순환 혈장량 = (0.065 x 체중(kg)) x (1 - 헤마토크릿(vol.%)]. 시술마다 최소 1회분의 순환 혈장을 교환하는 것이 좋으며, 여과액은 신선 동결 공여 혈장으로 의무적으로 교체해야 합니다.

혈장 교환 요법은 수혈 후 또는 관류 후 용혈, 허혈 후 증후군(미오글로빈혈증), 그리고 이식 후 높은 항체 역가를 동반한 거부 반응 위기에 적응됩니다. 또한, 중증 패혈증 및 간부전의 복합 집중 치료에도 적용 가능합니다. 이 기술은 전신 염증 반응 증후군 환자의 혈장 내 다양한 염증 매개체 농도를 효과적으로 감소시키고, 혈류 부하 전후에 변화가 없는 경우 혈역학적 지표를 유의미하게 개선할 수 있습니다. 혈장 교환 요법의 긍정적인 측면에도 불구하고, 이 기술은 패혈증 환자의 사망률을 유의미하게 감소시키지는 않습니다.

간부전 환자에서 고용량 혈장교환술은 환자 사망률에 영향을 미치지 않지만, 혈액 순환 지표를 안정화하고 두개내압을 낮춥니다. 치료적 혈장교환술은 내독소, 벤조디아제핀, 인돌, 페놀, 빌리루빈, 방향족 아미노산, 담즙산 등과 같은 알부민 결합 거대분자 물질을 제거할 수 있습니다. 그러나 고용량 혈장교환술은 부작용이 없는 것은 아니며, 주요 부작용으로는 아나필락시양 반응 발생 및 공여자 혈장을 통한 환자 감염 위험이 있습니다. 또한, 이 기술의 심각한 단점으로는 비선택성과 체내 분포량이 적은 물질만 제거할 수 있다는 점이 있습니다.

치료에는 일반적으로 1~4회의 시술이 포함됩니다. 세션은 매일 또는 1~2일마다 진행됩니다. 혈장교환술 동안 일반적으로 한 번의 시술로 700~2500ml의 혈장을 교체합니다. 5% 또는 10% 알부민 용액과 FFP, 콜로이드가 교체 용액으로 사용됩니다. FFP는 해동 후에도 치료적 특성을 완전히 유지하므로 가장 좋은 교체 매체로 간주됩니다. 특수 용액의 정맥 투여는 혈장교환술 전에 시작하여 시술 중에도 계속됩니다. 혈장교환술이 완료되면 투여하는 용액의 양은 제거된 혈장의 양보다 적어서는 안 되며, 투여하는 단백질의 양은 최소 10g 이상, 즉 약 200ml의 혈장에 해당해야 합니다.

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작용 기전

환자 신체에서 다양한 독성 대사산물을 함유한 혈장을 제거하는 것은 모든 중요 장기와 시스템의 기능에 유익한 효과를 나타냅니다. 해독 효과는 대체되는 혈장의 양에 따라 달라집니다. 혈장교환술은 주로 혈관계에 집중된 물질, 즉 물리화학적 특성이 약하거나 세포 내로 전혀 침투하지 못하는 물질을 가장 효과적으로 제거합니다. 이는 미오글로빈, 단백질과 같은 고분자 대사산물뿐 아니라 대부분의 중간 분자량 분자, 특히 폴리펩타이드의 특징입니다.

플라스마교환술의 기대효과

혈액에서 다양한 독성 물질, 특히 고분자 물질을 제거하는 것은 급성 신부전과 MOF를 예방하고 치료하는 강력한 방법입니다. 저분자량의 독성 대사산물은 세포외(혈관 및 간질)와 세포 내에 고르게 분포되어 있으므로 혈중 농도 감소는 미미합니다. 체내 해독 및 치료용 단백질 용액의 정맥 투여는 항상성을 안정시키고, 혈액의 운반 기능과 응집 상태를 정상화하며, 장기 내 미세순환과 세포 내 대사를 개선합니다. 혈장을 이용한 체내 섬유소 용해 활성 물질 제거 및 FFP의 정맥 투여는 섬유소 용해 출혈을 퇴치하는 효과적인 방법으로 간주됩니다.

위에서 언급한 특징들로 인해, 혈장교환술은 급성 중독의 체성발생기(somatogenic phase)에서 내독소증(endotoxicosis) 치료를 위해 주로 사용됩니다. 독성발생기(toxicogenic phase)에서는 혈장교환술이 (HD나 혈액흡착[HS]과 같은) 보편적인 해독 방법으로 적합하지 않습니다. 많은 외독소가 혈액 세포에 흡착되어 혈장교환술 후에도 환자 체내에 잔류하기 때문입니다.

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흡착제 기반 치료법

최근 몇 년 동안 중증 간신부전 및 패혈증의 체외 치료에 흡착제 사용에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 이러한 병리학적 상태에서 장기와 조직에 축적되는 많은 독소(예: 담즙산, 빌리루빈, 방향족 아미노산, 지방산)는 평균 분자량을 갖는 물질이지만 소수성을 가지며 알부민과 복합체를 이루어 혈액을 순환합니다. 이러한 단백질 결합 대사산물은 간부전에서 관찰되는 장기 기능 장애의 발생 및 유지를 유발합니다. 전통적인 투석 요법은 수용성 분자만 제어하기 때문에 혈장에서 단백질 결합 독소를 제거할 수 없으며, 특히 RRT(순환적 재순환) 요법과 병용하는 흡착 요법은 알부민 결합 소수성 복합체 및 수용성 물질 제거에 전적으로 정당합니다.

흡착제는 크게 특이적 흡착제와 비특이적 흡착제 두 가지로 나뉩니다. 비특이적 흡착제는 높은 표적 특이성을 제공하는 특별히 선택된 리간드 또는 항체를 사용합니다. 비특이적 흡착제는 독소 결합 능력과 친수성을 가진 활성탄과 이온 교환 수지를 사용합니다. 이러한 물질은 높은 흡착 용량(>500 m²/g)과 저렴한 생산 비용이 특징입니다. 초기에는 백혈구 감소증과 혈소판 감소증의 빈번한 발생으로 흡착제의 임상적 사용이 제한되었지만, 최근 설계 개선과 생체 적합성 코팅의 등장으로 이 보조 혈액 정화 기술에 대한 관심이 다시 높아지고 있습니다.

패혈증 매개체를 표면에 부착할 수 있는 새로운 분자의 출현으로, 혈장 여과와 흡착을 결합한 원리를 기반으로 하는 체외 기술 개발이 이루어졌습니다. 이를 위해 혈장 필터를 사용한 후, 흡착력이 향상된 합성수지가 함유된 카트리지를 통해 혈장을 통과시킨 후 혈류로 환원시킵니다. 실험 연구는 이 기술을 사용하여 염증 매개체의 농도를 현저히 감소시키고 면역 조절 효과와 생존율을 높일 수 있는 가능성을 보여주었습니다. 임상에서 이 기술을 적용하는 것은 아직 매우 제한적이지만, 예비 연구 결과는 매우 고무적입니다.

또 다른 흡착제 기반 기술은 혈액지질투석(hemolipodialysis)으로, 리포좀으로 포화된 투석 용액을 사용하는데, 이 투석 용액은 구형 구조의 인지질 이중층과 비타민 E 분자를 포함합니다. 리포좀을 세척하는 용액에는 비타민 C와 전해질이 함유되어 있습니다. 이 방법은 패혈증으로 진단되는 지용성, 소수성 및 알부민 결합 독소를 제거하기 위해 실험적으로 사용됩니다.

특수 흡착제의 사용은 특수 치료 방법에 적용됩니다. 폴리믹신-B 코팅 수지는 패혈성 과정의 매개체인 리포폴리사카라이드를 효과적으로 결합할 수 있습니다. 수지를 사용하면 혈장 내 리포폴리사카라이드 함량이 크게 감소하고 혈역학이 개선되며 사망률 감소에도 영향을 미칩니다. 이 방법에서는 치료 시작 시점이 중요한 역할을 합니다. 임상 증상이 나타나기 전에 패혈성 증후군의 발병 시기를 판단하는 것은 불가능하기 때문에 "시간적 요인"이 치료 결과에 상당한 영향을 미칩니다.

2006년, K. Ronco와 그의 동료들은 혈장 여과 + 흡착 + 투석이라는 새로운 복합 방법을 제안했습니다. 저자들은 이 방법이 다발성 장기 부전 증후군과 패혈증의 복합 치료에 매우 실용적으로 중요할 수 있다고 주장합니다. 이 방법은 체외 혈액 정화의 모든 물리적 메커니즘, 즉 대류, 흡착, 확산의 조합에 기반합니다. 이 복합 방법은 체외 순환 회로의 순차적인 과정을 통해 알부민에 결합된 소수성 및 친수성 독소를 혈장에서 직접 제거함으로써 효과가 크게 향상됩니다. 이는 전혈이 아닌 체외 순환 회로의 순차적인 과정을 통해 이루어집니다.

간부전 치료

간 질환 환자의 다발성 장기 부전 발병 기전에 알부민 결합 대사산물이 관여한다는 증거와 안전하고 생체적합성이 뛰어난 치료법에 대한 필요성을 바탕으로 알부민 투석-분자 흡착 재순환 시스템(MARS) 치료법이라는 개념이 개발되었습니다. 이 치료법의 목표는 알부민 결합 소수성 독소와 수용성 물질을 효과적으로 제거하는 것입니다.

MARS 시스템은 알부민 결합 분자를 제거하는 데 사용되는 흡착제와 생체적합성이 뛰어난 현대식 투석막의 효과를 결합한 방법입니다. 단백질 결합 분자는 인간 혈액 내 독소의 특정 운반체인 알부민을 이용하여 선택적으로 제거됩니다. 따라서 알부민 투석은 특정 막을 사용하고 알부민을 투석액으로 사용하는 투석 개념에 기반하여 간의 해독 기능을 대체하는 체외 시스템입니다. 단백질은 체외 순환 회로에서 재순환을 통해 지속적으로 회복되는 분자 흡착제 역할을 합니다. 알부민의 "흡착" 효과 덕분에 이 시스템은 혈액 여과 과정에서 제거되지 않는 담즙산 및 빌리루빈과 같은 알부민 결합 물질의 높은 제거율을 달성합니다. 알부민 투석 과정에 사용되는 여과막은 물리화학적 특성(친유성 결합 도메인과 상호작용하는 능력)으로 인해 혈액에 존재하는 알부민 리간드 복합체의 방출을 가능하게 합니다. 막 자체는 알부민을 비롯하여 호르몬, 혈액 응고 인자, 항트롬빈 III와 같은 기타 중요한 단백질을 통과시키지 않습니다. 활성탄과 음이온 교환 수지를 흡착제로 사용하는 두 개의 컬럼과 투석기를 통해 단백질 결합 대사산물과 수용성 대사산물을 모두 제거할 수 있으므로, 간신증후군 환자에게 사용하기에 적합합니다.

MARS 필터를 통한 혈액 관류는 인공 신장 장치의 연동 펌프에 의해 제공됩니다. 단백질 결합 및 저분자량 수용성 물질로 포화된 알부민 투석액은 MARS 필터를 통해 저투과성 투석기로 보내지고, 여기서 중탄산염 투석액을 사용하여 수용성 물질을 제거합니다. 이 장치를 통해 환자 혈장의 산-염기 및 전해질 균형을 한외여과하고 교정할 수 있습니다. 다음으로, 알부민 투석액은 활성탄과 음이온 교환 수지가 있는 컬럼을 통과하여 단백질 결합 분자로부터 정제되고, 재생된 알부민 용액은 다시 MARS 필터로 들어갑니다. 알부민 회로의 흐름은 MARS 모니터의 연동 펌프에 의해 제공됩니다. 혈액 관류에는 정맥 접근이 필요합니다. 치료 기간은 환자의 체중, 사용된 MARS 막의 크기(성인 또는 소아), 그리고 치료 적응증에 따라 달라집니다. 평균적으로 치료 시간은 6-8시간을 넘지 않습니다.

MARS 치료 중, 급성 및 비대상성 만성 간부전 환자 대부분에서 유의미한 임상적 변화가 관찰됩니다. 이는 우선 간성 뇌병증의 역전, 전신 혈역학의 안정화, 그리고 간 및 신장 기능의 개선과 관련이 있습니다. 원발성 담즙성 간경변증 환자의 피부 가려움증 강도 감소도 관찰됩니다. 연구에 따르면 알부민 투석 후 간의 합성 기능이 개선되는 것으로 나타났습니다.

알부민 투석 사용에 대한 첫 번째 결과는 간부전 환자(소아 포함)에게 알부민 투석을 사용할 가능성을 시사합니다. MARS 치료와 최근 의료기기 시장에 출시된 새로운 Prometheus 기술의 효과에 대한 비교 연구가 매우 흥미로울 것으로 예상됩니다. Prometheus 기술은 알부민 분자에 대한 투과성이 높은 막을 사용하여 혈장을 분획한 후 여과액을 교환 수지로 관류하는 원리를 기반으로 합니다. 간부전 치료에 Prometheus 기술을 사용한 첫 번째 결과에 대한 논문들은 이 방법이 상당히 매력적이라는 것을 보여줍니다.

해독의 기술적 측면

지속적 신장 대체 요법을 위한 혈관 접근

체외 혈액 정화 기술, 특히 연속 순환 순환(RRT)의 성공은 적절한 혈관 접근에 크게 좌우됩니다. 연속 동정맥 혈액 여과를 시행할 때는 체외 순환을 통한 혈액 이동을 원활하게 하는 충분한 기울기를 확보하기 위해 가장 큰 직경의 카테터를 사용하여 동맥과 정맥 카테터 삽입술을 시행합니다. 혈관 접근 문제는 신생아와 생후 1년 미만의 소아에게 시술이 필요할 때 가장 심각합니다. 동맥과 정맥의 구경이 작기 때문입니다. 체중이 5kg 이하인 소아의 경우, 3.5~5Fr의 단일 루멘 프로브를 사용하여 대퇴부 또는 배꼽 동맥과 정맥 카테터 삽입술을 시행합니다. 이중 루멘 정맥 카테터는 중환자실에서 간헐적 및 연속적 정맥-정맥 시술 시 환자의 혈관 접근을 용이하게 해 줍니다. 그러나 이중 루멘 카테터를 사용하는 경우 혈액 재순환이 발생할 가능성이 높으며, 체외 순환 혈류량의 20%를 초과하면 체외 순환로 내 심각한 혈액 농축, 혈액 점도 증가, 필터 혈전증, 그리고 불충분한 혈액 정화로 이어질 수 있습니다. 혈류 속도가 증가함에 따라 혈액 재순환이 증가하는 경향을 고려할 때, 중환자실에서는 혈류 속도가 180~200ml/min를 초과하는 시술을 권장하지 않습니다.

연속 신장 대체 요법을 위한 혈액 필터 구성

연속 동정맥 혈액여과 시 동정맥 기울기 손실을 줄이기 위해 단면적이 큰 소형의 짧은 필터를 사용합니다. 특히 시술 초기에 혈역학적 장애를 방지하기 위해 혈액여과기의 일차 충전량을 엄격하게 고려해야 합니다. 신생아와 저체중 소아의 경우, 일반적으로 일차 충전량이 3.7ml에서 15ml 사이인 필터를 사용하며, 유효 막 면적은 0.042~0.08m²를 초과하지 않습니다.

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투과성이 높은 멤브레인을 갖춘 혈액여과기

다발성 장기 부전 및 패혈증 환자의 체외 해독 시술 중 "중간" 분자의 제거율을 높이기 위해 고투과성 막(최대 100 kDa)을 가진 혈액 여과기를 사용합니다. 초기 실험 및 임상 연구 결과는 염증 매개체 제거율이 안정적으로 증가함을 보여주며, 고투과성 막을 사용했을 때 이러한 물질의 제거율은 물질 전달의 대류 및 확산 원리에 따라 유사합니다. 급성 신부전 및 패혈증 환자에서 고투과성 막과 표준 혈액 여과기 막 사용의 효과를 비교하는 무작위 전향적 연구에서는 두 환자군 모두 시술 시작 48시간 후 알부민 농도가 감소하지 않았습니다. 고투과성 막으로 치료받은 환자군에서도 첫날 말미에 IL-6와 IL-1의 제거율이 유의미하게 향상되었습니다.

고투과성 필터를 사용한 혈액여과 사용의 타당성에 대한 최종 결론을 도출하려면 현재 서유럽의 주요 병원에서 실시 중인 임상 시험 결과와 최초의 무작위 전향적 연구 결과를 종합적으로 평가할 필요가 있습니다.

지속적 신장 대체 요법을 위한 솔루션

연속 순환 재순환(RRT) 기술은 제거된 초여과액의 양을 완전히 또는 부분적으로 보충하기 위해 균형 잡힌 전해질 대체 용액을 의무적으로 사용해야 합니다. 또한, 연속 혈액투석 및 혈액투석여과를 시행할 때는 투석 용액을 사용해야 합니다. 현재 아세트산염 또는 젖산 완충액 사용 시 혈역학 및 대사 매개변수 위반 가능성을 고려하여 2액형 중탄산염 용액을 대체 용액으로 사용하고 있습니다. 특정 대사 목표(산증 또는 전해질 불균형 교정)를 달성하기 위해 대체 용액의 조성은 상당히 다양합니다. 그러나 공장에서 생산된 중탄산염 함유 용액은 아직 국내에서 널리 사용되지 않고 있으며, 특정 규칙과 주의를 기울이면 1액형 젖산 대체 용액 및 투석 용액을 성공적으로 사용할 수 있습니다.

항응고제

모든 체외 혈액 정화 방법은 순환계 내 혈전 형성을 방지하기 위해 항응고제 치료를 필요로 합니다. 불충분한 항응고제는 초기에 치료 효과 감소로 이어져 초여과율 및 물질 제거율 감소와 관련이 있으며, 결과적으로 혈전 생성을 촉진하여 원치 않는 혈액 손실, 재관류 치료(RRT) 시간 증가, 그리고 치료 비용의 상당한 증가로 이어집니다. 반면, 과도한 항응고제 치료는 심각한 합병증, 특히 출혈을 유발할 수 있으며, 그 빈도는 25%에 달합니다.

임상에서 비분획 헤파린은 가장 널리 사용되는 항응고제입니다. 이 약물을 사용하는 장점은 방법의 표준화, 사용의 용이성, 상대적 저렴함, 그리고 이용 가능한 검사를 사용하여 항응고제 용량을 적절하게 모니터링할 수 있다는 것입니다. 헤파린의 중요한 장점 중 하나는 프로타민 황산염으로 그 작용을 빠르게 중화할 수 있다는 것입니다. 헤파린이 여전히 가장 많이 사용되는 항응고제임에도 불구하고, 헤파린 사용은 종종 높은 출혈 위험과 관련이 있습니다. 더욱이, 헤파린의 발생 빈도와 투여되는 항응고제의 절대량 사이에 직접적인 상관관계가 없다는 것이 입증되었습니다. 출혈성 합병증의 빈도는 여러 군 환자의 응고 및 항응고 시스템의 균형과 헤파린 반감기의 변동성에 의해 크게 결정됩니다.

헤파린을 빠르게 결합하고 황산프로타민으로 그 활성을 중화하는 능력은 국소 항응고법의 기초를 형성했습니다. RRT 시술에서는 혈전 생성을 방지하기 위해 필터 전에 헤파린을 투여하고, 필요한 용량의 프로타민을 필터 후에 투여하며, 체외 순환계에서 항응고제를 엄격하게 관리합니다. 이 방법은 출혈성 합병증의 위험을 줄입니다. 그러나 이 방법을 사용할 경우 헤파린 유발 혈소판 감소증, 황산프로타민 투여에 대한 알레르기 반응, 중환자실 환자에게 매우 위험한 저혈압, 기관지 경련 및 기타 증상의 발생을 배제할 수 없습니다.

국소 구연산염 항응고제는 출혈 위험을 감소시키지만, 특별한 체외 치료 및 이온화 칼슘 농도 모니터링이 필요합니다. 이 기법은 효과적인 항응고 효과를 제공하지만, 체외 순환계에 칼슘을 지속적으로 공급해야 합니다. 또한, 간, 신장, 골격근에서 구연산염 대사는 중탄산염 생성을 동반하기 때문에, 이 기법의 부작용 중 하나는 대사성 알칼리증입니다.

최근 저분자량 헤파린, 특히 에녹사파린나트륨, 나드로파린칼슘 등의 사용이 널리 보급되었습니다. 저분자량 헤파린(분자량 약 5kDa)은 출혈성 합병증 발생 위험을 다소 감소시키지만, 헤파린에 비해 가격이 상당히 높고, 사용 시 특수하고 고비용의 모니터링이 필요합니다. 이러한 약물은 현저한 누적 효과를 나타내므로, 특히 지속적인 RRT(순환대사요법)와 함께 사용할 경우 매우 신중하게 사용해야 합니다.

출혈 위험이 높은 환자의 RRT(순환대체요법) 중 항응고제 용량을 안정적으로 줄일 수 있는 새로운 방법은 러시아 의학 아카데미 산하 AN 바쿨레프 심혈관외과 과학 센터에서 개발한 기술을 이용한 체외순환 회로를 변형하는 것입니다. 특수 기술을 사용하여 헤파린으로 처리된 정맥 카테터를 이용한 체외순환 회로를 사용하면 시술 중 전신 항응고제를 사용하지 않아도 됩니다. 동시에 필터의 효과적인 작동이 유지되고, 회로의 혈전 저항성이 향상되며, 다발성 장기 부전 증후군 환자의 출혈성 합병증 위험이 감소합니다.

현재 과학자들은 혈전형성 혈액여과막, 혈액 라인, 헤파린으로 코팅된 카테터를 만드는 연구를 진행하고 있습니다.

심각한 혈소판 감소증과 응고병증이 있는 환자는 전신적 항응고제 없이 RRT를 받지만, 연속 시술의 지속 시간은 12~18시간으로 제한됩니다.

지난 수십 년 동안 수술 환자의 수술 후 해독 방법에 대한 접근 방식에 엄청난 변화가 있었습니다. 이는 여러 병리학적 상태에서 원심성 해독법의 효과가 입증되었고, 하이브리드를 포함한 여러 새로운 치료 기술이 등장했으며, 복잡한 중환자 치료 결과의 급격한 발전 덕분입니다. 물론 가까운 미래에는 특정 임상 상황에서 특정 문제를 해결하는 데 가장 효과적인 체외 해독의 유형을 파악하기 위한 새로운 다기관 무작위 연구가 기대됩니다. 이를 통해 "신장" 및 "신장 외" 적응증에 따라 해독 방법을 더 폭넓게 사용할 수 있게 될 것입니다. 이러한 연구 결과는 대대적인 재건 수술을 받은 환자를 포함한 중증 환자에서 체외 혈액 정화를 시작하기에 가장 적절한 시기, "용량" 및 특정 치료법에 따른 효과를 결정하는 데 도움이 될 것입니다.

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