담즙 형성

간은 하루에 약 500~600ml의 담즙을 분비합니다. 담즙은 혈장과 등삼투성이며 주로 물, 전해질, 담즙산, 인지질(주로 레시틴), 콜레스테롤, 빌리루빈, 그리고 위장 기능을 조절하는 단백질, 약물 또는 그 대사산물과 같은 내인성 또는 외인성 성분으로 구성됩니다. 빌리루빈은 헤모글로빈 분해 과정에서 헴 성분이 분해되어 생성됩니다. 담즙산이라고도 하는 담즙산의 생성은 다른 담즙 성분, 특히 나트륨과 물의 분비를 유발합니다. 담즙산의 기능에는 잠재적으로 독성이 있는 물질(예: 빌리루빈, 약물 대사산물)의 배설, 지방과 지용성 비타민의 흡수를 촉진하기 위한 장내 용해, 그리고 장의 삼투압 정화 활성화가 포함됩니다.

담즙의 합성과 분비에는 능동 수송 기전뿐 아니라 세포내이입(endocytosis)과 수동 확산(passive diffusion)과 같은 과정이 필요합니다. 담즙은 인접한 간세포 사이의 세관(canaliculi)에서 형성됩니다. 세관에서 담즙산이 분비되는 것은 담즙 형성의 속도 제한 단계입니다. 분비와 흡수 또한 담관에서 일어납니다.

간에서는 간내 수집계를 통해 근위 간관(proximal hepatic duct) 또는 총간관(common hepatic duct)으로 담즙이 유입됩니다. 총간관에서 식사 외로 분비되는 담즙의 약 50%는 담낭관을 통해 담낭으로 유입되고, 나머지 50%는 총간관과 담낭관이 합류하여 형성되는 총담관으로 직접 유입됩니다. 식사 외의 담즙은 간에서 직접 배출되는 소량의 담즙입니다. 담낭은 담즙의 최대 90%를 흡수하여 농축하고 저장합니다.

담즙은 담낭에서 총담관으로 흘러 들어갑니다. 총담관은 췌관과 합쳐져 바터 팽대부를 형성하고, 이는 십이지장으로 연결됩니다. 췌관과 합쳐지기 전에 총담관은 직경이 0.6cm 미만으로 좁아집니다. 오디 괄약근은 췌관과 총담관을 모두 감싸고 있으며, 각 관은 자체 괄약근을 가지고 있습니다. 담즙은 일반적으로 췌관으로 역류하지 않습니다. 이 괄약근들은 콜레시스토키닌과 기타 장 호르몬(예: 가스트린 활성화 펩타이드) 및 콜린성 긴장도 변화(예: 항콜린제)에 매우 민감합니다.

표준 식사 중에는 담낭이 수축하기 시작하고, 분비되는 장 호르몬과 콜린성 자극의 영향으로 담관 괄약근이 이완되어 담낭 내용물의 약 75%가 십이지장으로 이동하게 됩니다. 반대로, 공복 시에는 괄약근의 긴장도가 증가하여 담낭 충만이 촉진됩니다. 담즙산은 근위 소장에서 수동 확산으로 흡수가 잘 되지 않습니다. 대부분의 담즙산은 원위 회장에 도달하여 90%가 문맥상(portal venous bed)으로 능동 흡수됩니다. 간으로 돌아온 담즙산은 효과적으로 추출되어 빠르게 변형(예: 유리산과 결합)되어 담즙으로 다시 분비됩니다. 담즙산은 장간 회로를 하루 10~12회 순환합니다.

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담관의 해부학

담즙산염, 결합 빌리루빈, 콜레스테롤, 인지질, 단백질, 전해질, 그리고 수분은 간세포에 의해 담관으로 분비됩니다. 담즙 분비 기관은 담관막 수송 단백질, 세포내 소기관, 그리고세포골격 구조를 포함합니다. 간세포 사이의 밀착 연접은 담관 내강과 간 순환계를 분리합니다.

세관막에는 담즙산, 빌리루빈, 양이온 및 음이온을 운반하는 단백질이 들어 있습니다. 미세융모는 세관막의 면적을 넓힙니다. 이러한 소기관은 골지체와 리소좀으로 대표됩니다. 소포는 단백질(예: IgA)을 동방정맥에서 세관막으로 운반하고, 세포에서 합성된 콜레스테롤, 인지질, 그리고 담즙산을 운반하는 운반 단백질을 미세소체에서 세관막으로 전달하는 데 사용됩니다.

세관 주변의 간세포의 세포질에는 세포골격 구조인 미세소관, 미세사, 중간사 등이 포함되어 있습니다.

미세소관은 튜불린의 중합에 의해 형성되며, 세포 내부, 특히 기저외측막과 골지체 근처에 네트워크를 형성하여 수용체 매개 소포 수송, 지질 분비, 그리고 특정 조건에서는 담즙산 분비에 관여합니다. 미세소관 형성은 콜히친에 의해 억제됩니다.

미세섬유의 형성은 중합된 액틴(F)과 유리된 액틴(G)의 상호작용을 포함합니다. 세관막 주위에 집중된 미세섬유는 세관의 수축성과 운동성을 결정합니다. 액틴 중합을 촉진하는 팔로이딘과 이를 약화시키는 사이토칼라신 B는 세관의 운동성을 억제하고 담즙 정체를 유발합니다.

중간필라멘트는 사이토케라틴으로 구성되어 있으며, 세포막, 핵, 세포내 소기관, 그리고 기타 세포골격 구조 사이에 네트워크를 형성합니다. 중간필라멘트가 파열되면 세포내 수송 과정이 중단되고 세뇨관 내강이 파괴됩니다.

수분과 전해질은 세뇨관 내강과 디세 공간 (세포주위 흐름) 사이의 삼투압 구배로 인해 간세포 사이의 밀착 연접을 통과하여 세뇨관 분비물의 조성에 영향을 미칩니다. 밀착 연접의 온전성은 세포막 안쪽 표면에 분자량 225 kDa의 ZO-1 단백질이 존재하는지에 달려 있습니다. 밀착 연접의 파열은 용해된 큰 분자가 세뇨관으로 유입되는 것을 동반하며, 이는 삼투압 구배의 소실과 담즙 정체를 초래합니다. 세뇨관 담즙이 굴모양 혈관으로 역류하는 현상이 관찰될 수 있습니다.

담관은 담관 또는 헤링관이라고도 불리는 소관으로 비워집니다. 소관은 주로 문맥 영역에 위치하며, 소엽간담관으로 비워집니다. 소엽간담관은 간동맥과 문맥의 분지를 동반하는 첫 번째 담관으로, 문맥 삼조에서 발견됩니다. 소엽간담관은 합쳐져 중격관을 형성하고, 두 개의 주요 간관이 형성되어 간문(porta hepatis) 부위의 좌우엽에서 나옵니다.

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담즙 분비

담즙 형성은 여러 에너지 의존적 수송 과정의 참여로 이루어집니다. 담즙 분비는 관류압과는 비교적 무관합니다. 인체의 총 담즙량은 하루 약 600ml입니다. 간세포는 담즙산에 의존하는 담즙("225ml/일")과 담즙산에 의존하지 않는 담즙("225ml/일")의 두 가지 분획을 분비합니다. 나머지 150ml/일은 담관 세포에서 분비됩니다.

담즙산 분비는 담즙 (담즙산에 의존하는 분율) 생성에 가장 중요한 요소입니다. 수분은 삼투압 활성 담즙산을 따라 이동합니다. 삼투압 활성의 변화는 수분이 담즙으로 유입되는 것을 조절할 수 있습니다. 담즙산 분비와 담즙 흐름 사이에는 명확한 상관관계가 있습니다.

담즙산과 무관한 담즙 분획의 존재는 담즙산염을 포함하지 않는 담즙 생성 가능성을 통해 입증됩니다. 따라서 담즙산염이 배설되지 않더라도 담즙 흐름은 지속될 수 있습니다. 수분 분비는 글루타티온이나 중탄산염과 같은 다른 삼투압 활성 용질에 의한 것입니다.

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담즙 분비의 세포 메커니즘

간세포는 기저외측(동굴과 측면)과 정단(관형) 막을 가진 극성 분비 상피 세포입니다.

담즙 형성은 담즙산과 기타 유기 및 무기 이온의 포획, 기저외측(동정맥)막, 세포질, 그리고 세관막을 통한 운반을 포함합니다. 이 과정에는 간세포와 세포주위 공간에 포함된 수분의 삼투압 여과가 수반됩니다. 동정맥막과 세관막의 운반 단백질을 동정하고 특성 분석하는 것은 매우 복잡합니다. 세관의 분비 기관 연구는 특히 어렵지만, 단기간 배양에서 이중 간세포를 얻는 방법이 개발되어 여러 연구에서 신뢰성이 입증되었습니다. 운반 단백질을 클로닝하면 각 단백질의 기능을 개별적으로 특성 분석할 수 있습니다.

담즙 형성 과정은 기저외측막과 세관막에 특정 운반체 단백질이 존재하는지에 따라 달라집니다. 분비의 원동력은 기저외측막의 Na ⁺, K ⁺ -ATPase 로, 간세포와 주변 공간 사이에 화학적 기울기와 전위차를 제공합니다. Na ⁺, K ⁺ -ATPase 는 세포 내 나트륨 이온 3개를 세포 외 칼륨 이온 2개로 교환하여 나트륨(바깥쪽이 높음, 안쪽이 낮음)과 칼륨(바깥쪽이 낮음, 안쪽이 높음)의 농도 기울기를 유지합니다. 결과적으로 세포 내용물은 세포 외 공간에 비해 음전하(-35mV)를 띠게 되어 양전하 이온의 흡수와 음전하 이온의 배설이 용이해집니다. Na ⁺, K ⁺ -ATPase는 세관막에는 없습니다. 막의 유동성이 효소 활성에 영향을 줄 수 있습니다.

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정현파막 표면에서의 포획

기저외측막(동방정맥)에는 유기 음이온 흡수를 위한 여러 수송 시스템이 있으며, 각 시스템은 서로 겹치는 기질 특이성을 가지고 있습니다. 이러한 수송 단백질은 이전에 동물 세포 연구를 통해 특성화되었습니다. 최근 인간 수송 단백질의 클로닝을 통해 그 기능에 대한 이해가 더욱 깊어졌습니다. 유기 음이온 수송 단백질(OATP)은 나트륨에 의존하지 않으며 담즙산, 브롬설팔레인, 그리고 아마도 빌리루빈을 포함한 여러 분자를 수송합니다. 다른 수송체들도 빌리루빈을 간세포로 수송하는 것으로 알려져 있습니다. 타우린(또는 글리신)과 결합된 담즙산은 나트륨/담즙산 공동 수송 단백질(NTCP)에 의해 수송됩니다.

세포 내 Na + /H ^{+ 를교환하고 pH를 조절하는 단백질은 기저외측막을 통한 이온 전달에 관여합니다. 이 기능은 Na+} /HCO ₃^– 의 공동수송 단백질에 의해 수행됩니다. 황산염, 비에스테르화 지방산, 그리고 유기 양이온의 포획 또한 기저외측막 표면에서 일어납니다.

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세포 내 수송

간세포 내 담즙산 수송은 세포질 단백질에 의해 수행되는데, 이 중 3α-하이드록시스테로이드 탈수소효소가 주요 역할을 합니다. 글루타티온-S-전이효소와 지방산 결합 단백질은 그보다 덜 중요합니다. 소포체와 골지체는 담즙산 수송에 관여합니다. 소포 수송은 세포 내로 상당한 양의 담즙산이 유입될 때(생리학적 농도를 초과하는 농도)에만 활성화되는 것으로 보입니다.

IgA 및 저밀도지단백질(LDL)과 같은 유체상 단백질과 리간드의 수송은 소포 통과세포작용에 의해 이루어집니다. 기저외측막에서 소관막까지의 이동 시간은 약 10분입니다. 이 기전은 전체 담즙 흐름의 일부만을 담당하며 미세소관의 상태에 따라 달라집니다.

세뇨관 분비

세관막은 간세포 원형질막의 특수 영역으로, 농도 기울기에 반하여 담즙으로 분자를 수송하는 수송 단백질(대부분 ATP 의존성)을 함유하고 있습니다. 세관막에는 알칼리성 인산분해효소(ALP)와 GGT와 같은 효소도 있습니다. 글루쿠론산과 글루타치온-S-결합체(예: 빌리루빈 디글루쿠론산)는 세관 다중특이성 유기 음이온 수송체(cMOAT)에 의해 수송되고, 담즙산은 세관 담즙산 수송체(cBAT)에 의해 수송되는데, cBAT의 기능은 세포 내 음전위에 의해 부분적으로 조절됩니다. 담즙산과는 별개로 담즙 흐름은 글루타치온 수송과 중탄산염의 세관 분비에 의해 결정되는 것으로 보이며, Cl-/HCO3- 교환 단백질의 참여도 ^있을 것으로 _추정^됩니다.

P-당단백질 계열의 두 효소는 담관막을 통한 물질 수송에 중요한 역할을 하며, 두 효소 모두 ATP 의존적입니다. 다제내성 단백질 1(MDR1)은 유기 양이온을 운반하고 암세포에서 세포독성 약물을 제거하여 항암 화학요법에 대한 저항성을 유발합니다(이 단백질의 이름이 이 단백질의 유래입니다). MDR1의 내인성 기질은 아직 밝혀지지 않았습니다. MDR3은 인지질을 운반하고 포스파티딜콜린의 플리파제 역할을 합니다. MDR3의 기능과 인지질을 담즙으로 분비하는 중요성은 mdr2-P-당단백질(인간 MDR3 유사체)이 결핍된 마우스를 대상으로 한 실험을 통해 밝혀졌습니다. 담즙에 인지질이 결핍되면 담즙산은 담관 상피 손상, 소관염, 그리고 소관주위 섬유증을 유발합니다.

물과 무기 이온(특히 나트륨)은 음전하를 띤 반투과성 밀착 접합을 통한 확산을 통해 삼투압 구배에 따라 담즙 모세관으로 배출됩니다.

담즙 분비는 cAMP와 단백질 키나아제 C를 포함한 여러 호르몬과 2차 전달물질에 의해 조절됩니다. 세포 내 칼슘 농도가 증가하면 담즙 분비가 억제됩니다. 담즙은 세관을 통과하는데, 이는 세관의 운동성과 수축을 담당하는 미세섬유에 의해 이루어집니다.

소관 분비

원위 담관의 상피세포는 중탄산염이 풍부한 분비물을 생성하여 담관 담즙의 조성(소위 담관 흐름)을 변화시킵니다. 분비 과정에서 cAMP와 일부 막 수송 단백질이 생성되는데, 여기에는 Cl-/HCO3- 교환 단백질 ^과_낭포성^섬유증 막전 도 조절인자 (cAMP에 의해^조절되는 Cl-의 막 통로 )가 포함됩니다. 담관 분비는 세크레틴에 의해 자극됩니다.

우르소데옥시콜산은 소관 세포에 의해 능동적으로 흡수되어 중탄산염과 교환되고, 간에서 재순환된 후 담즙으로 재배출되는 것으로 추정됩니다("담간 단락"). 이는 실험적 간경변증에서 중탄산염의 높은 담즙 분비를 동반하는 우르소데옥시콜산의 담즙 분비 효과를 설명할 수 있습니다.

담즙 분비가 일어나는 담관 내 압력은 정상적으로 15~25cmH2O입니다. 압력이 35cmH2O로 증가하면 담즙 분비가 억제되고 황달이 발생합니다. 빌리루빈과 담즙산의 분비가 완전히 중단될 수 있으며, 담즙은 무색 (백담즙) 으로 변하고 점액질과 유사합니다.

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