뮤코다당증 3형

III형 점액다당류증(동의어: 산필리포 증후군, 리소좀 α-N-아세틸글루코사미니다제 결핍증 - III형 점액다당류증 A, 아세틸-CoA-α-글루코사미니다제-N-아세틸트랜스퍼라제 결핍증 - III형 점액다당류증 B, N-아세틸글루코사민-6-설파타제 - III형 점액다당류증 C, 설파미다제 결핍증 - III형 점액다당류증 D).

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역학

인구 중 산필리포 증후군의 발생률은 70,000명의 출생아 중 1명입니다.

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원인 뮤코다당증 3형

III형 점액다당증은 상염색체 열성 유전 방식으로 유전되는 유전적으로 이질적인 질병군입니다.

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병인

이 질병은 네 가지 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 리소좀 α-N-아세틸글루코사미니다제(뮤코다당증 III A), 아세틸-CoA-α-글루코사미니다제-N-아세틸트랜스퍼라제(뮤코다당증 III B), 리소좀 N-아세틸글루코사민-6-설파타제(뮤코다당증 III C), 그리고 설파미다제(뮤코다당증 III D)입니다. 이 모든 효소는 헤파란황산염의 대사에 관여합니다.

헤파란-N-설파타제 유전자(SGSH)는 17번 염색체 장완(17q25.3)에 위치합니다. 현재 알려진 SGSH 유전자 돌연변이의 75.3%는 점 돌연변이입니다. 유럽 인구에서 흔히 발생하는 돌연변이로는 R74C(폴란드 56%, 독일 21%)와 R245H(네덜란드 56%)가 있습니다.

R74C 돌연변이의 빈도는 47.5%, R245H 돌연변이는 7.5%입니다. 나머지 두 돌연변이인 delll35G와 N389S는 돌연변이 대립유전자의 21.7%를 차지합니다.

NAGLU(aN-acetyl-glucosaminidase) 유전자는 17번 염색체 장완의 17q21에 위치합니다. NAGLU 유전자에서 발견되는 돌연변이의 69%는 과오 돌연변이 및 무의미 돌연변이이고, 26.3%는 소규모 결실 및 삽입입니다. HGSNAT(acetyl-CoA-cc-glucosaminid-N-acetyltransferase) 유전자는 8번 염색체 단완의 8p11.1에 위치합니다. 이 유전자는 2006년에야 규명되었으며, 현재까지 소수의 돌연변이만 발견되었습니다.

N-아세틸글루코사민-6-설파타제 유전자(GNS)는 12번 염색체 장완(12ql4)에 위치합니다. 전 세계적으로 3형 점액다당류증(IIID) 환자가 12명 등록되어 있습니다. GNS 유전자에서 4가지 돌연변이가 보고되었습니다.

모든 아형의 점액다당증 III에서 신경막을 포함한 세포막 구조의 일부인 헤파란 황산염의 분해 장애가 발생하며, 이는 피질 위축으로 인한 심각한 신경퇴행성 과정과 관련이 있습니다. 만성 설사는 병리학적 과정에 자율신경계가 관여하고 장 점막의 기능 장애가 동반되는 것으로 설명됩니다. 감각신경성 청력 손실은 잦은 중이염, 이소골 변형, 내이 기형의 세 가지 원인으로 추정됩니다. 관절 경직은 골간단 변형의 결과이며, 관절낭 비후는 글리코사미노글리칸 침착 및 섬유증의 이차적인 결과입니다. 질병의 중증도에 있어 증후군 내 차이는 돌연변이 효소의 잔류 기능 활성에 기인합니다. 활성이 높을수록 질병이 경미합니다.

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조짐 뮤코다당증 3형

산필리포 증후군의 임상적 다형성은 다른 유형의 점액다당증에 비해 덜 두드러집니다. 질병의 진행이 느리고, 내부 장기 및 기타 기관의 증상이 경미한 중증 신경계 질환이 특징적입니다.

이 질병의 초기 증상은 보통 2세에서 6세 사이에 나타나며, 이전에는 정상적인 발달을 보였던 아동에게 나타납니다. 주요 증상으로는 정신운동 및 언어 발달의 퇴행, 과잉행동 증후군과 같은 정신 질환, 자폐성 또는 공격적 행동, 수면 장애 등이 있으며, 아동은 부주의하고 주의력이 부족해집니다.

다른 흔한 증상으로는 다모증, 굵은 머리카락, 중등도 간비장비대, 사지 외반 변형, 짧은 목 등이 있습니다. 3형 점액다당증에서는 허러(Hurler) 표현형을 특징으로 하는 다른 유형의 점액다당증에 비해 가고일증(gargoyilism)과 같은 거친 얼굴 특징과 다발성 이골증(multiple dysostosis)과 같은 골격 변형이 약하게 나타납니다. 키는 일반적으로 나이에 비례하며, 관절 경직으로 인한 기능 장애는 드물게 나타납니다. 대부분의 환자는 골다공증과 골연화증을 자주 겪습니다. 이차성 골격 장애는 병적 골절 위험이 높습니다. 중증 정신신경계 질환은 생후 6~10세에 가장 흔하게 관찰되며, 심각한 사회 부적응으로 이어집니다. 중증 및 중등도의 질환을 가진 모든 환자에게 진행성 감각신경성 청력 손실이 내재되어 있습니다. 질병이 진행됨에 따라 거의 모든 환자에서 경련이 관찰됩니다.

이 질병은 급속히 진행되어 대부분의 환자는 20세까지 생존하지 못합니다. 점액다당증 IIIA는 이 증후군 중 가장 흔하고 심각한 유형으로 간주됩니다.

양식

임상 증상의 심각도와 주요 생화학적 결함의 정도에 따라 4가지 질병학적 형태가 있습니다.

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진단 뮤코다당증 3형

제3형 뮤코다당증의 진단은 소변 내 글리코사미노글리칸 배설량을 측정하고 효소 활성을 측정함으로써 확진합니다. 제3형 뮤코다당증의 경우, 소변 내 글리코사미노글리칸의 총 배설량이 증가하고 헤파란황산염의 과다 배설이 관찰됩니다. 제3형 뮤코다당증의 특정 아형에 해당하는 리소좀 효소의 활성은 인공 형광 기질을 사용하여 백혈구 또는 피부 섬유아세포 배양액에서 측정합니다.

임신 9~11주차에 융모막 융모 생검에서 효소 활성을 측정하고, 임신 20~22주차에 양수 내 글리코사미노글리칸 스펙트럼을 측정하여 산전 진단이 가능합니다. 유전자형이 확인된 가족의 경우, 임신 초기에 DNA 진단을 시행할 수 있습니다.

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감별 진단

감별 진단은 점액다당증 그룹 내에서와 다른 리소좀 저장 질환(점액지질증, 갈락토시알리도증, 시알리도증, 만노시도증, 푸코시도증, GM1 갱글리오시도증)에 대해 모두 실시합니다.

치료 뮤코다당증 3형

현재까지 제3형 점액다당증에 대한 효과적인 치료법은 개발되지 않았습니다. 증상에 따른 치료가 필요합니다.