Mielin

미엘린은 신경 섬유를 따라 최소한의 에너지 소비로 전기 자극을 전달할 수 있도록 하는 독특한 구조입니다. 미엘린 수초는 슈반 세포(말초신경계)와 희소돌기아교세포(중추신경계)의 세포막이 고도로 늘어지고 변형된 구조로 이루어진 고도로 조직화된 다층 구조입니다.

미엘린의 수분 함량은 약 40%입니다. 다른 세포와 비교했을 때 미엘린의 뚜렷한 특징은 건조 중량 기준으로 평균 70%의 지질과 30%의 단백질을 함유하고 있다는 것입니다. 대부분의 생체막은 단백질 대 지질 비율이 더 높습니다.

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중추신경계 미엘린 지질

쥐 뇌에서 발견되는 모든 지질은 미엘린에도 존재합니다. 즉, 미엘린이 없는 구조에만 국한된 지질은 없습니다(특정 미토콘드리아 지질인 디포스파티딜글리세롤은 제외). 반대로, 뇌의 다른 세포 소기관에서 발견되지 않는 미엘린 지질도 없습니다.

세레브로사이드는 미엘린의 가장 흔한 성분입니다. 발달 초기 단계를 제외하고, 뇌 내 세레브로사이드 농도는 미엘린의 양에 정비례합니다. 미엘린의 총 갈락토리피드 함량 중 황산화된 형태로 존재하는 것은 1/5에 불과합니다. 세레브로사이드와 설파타이드는 미엘린의 안정성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.

미엘린은 콜레스테롤, 총 갈락토리피드, 에탄올아민 함유 플라스말로겐과 같은 주요 지질의 함량이 높은 것이 특징입니다. 뇌 콜레스테롤의 최대 70%가 미엘린에 존재한다는 것이 알려져 있습니다. 뇌 백질의 거의 절반이 미엘린으로 구성되어 있으므로, 뇌는 다른 장기에 비해 콜레스테롤 함량이 가장 높다는 것은 자명합니다. 뇌, 특히 미엘린의 콜레스테롤 농도가 높은 것은 신경 조직의 주요 기능인 신경 자극을 생성하고 전달하는 기능에 의해 결정됩니다. 미엘린의 높은 콜레스테롤 함량과 독특한 구조는 (높은 저항성으로 인해) 신경 막을 통한 이온 누출을 감소시킵니다.

포스파티딜콜린 역시 미엘린의 필수 성분이지만, 스핑고미엘린은 비교적 소량으로 존재합니다.

뇌의 회백질과 백질 모두의 지질 구성은 미엘린의 지질 구성과 현저히 다릅니다. 연구 대상인 모든 포유류 종의 뇌 미엘린 구성은 거의 동일하며, 사소한 차이만 있습니다(예: 쥐의 미엘린은 소나 사람의 미엘린보다 스핑고미엘린 함량이 적습니다). 또한 미엘린의 위치에 따라 약간의 차이가 있습니다. 예를 들어, 척수에서 분리한 미엘린은 뇌에서 분리한 미엘린보다 지질 대 단백질 비율이 더 높습니다.

미엘린은 폴리포스파티딜이노시톨도 함유하고 있는데, 이 중 트리포스포이노시티드는 미엘린 총 인의 4~6%를 차지하고, 디포스포이노시티드는 1~1.5%를 차지합니다. 미엘린의 미량 성분으로는 최소 세 개의 세레브로사이드 에스테르와 두 개의 글리세롤 기반 지질이 있으며, 일부 장쇄 알칸도 존재합니다. 포유류 미엘린은 0.1~0.3%의 갱글리오사이드를 함유하고 있습니다. 미엘린은 뇌막보다 더 많은 모노시알로갱글리오사이드 BM1을 함유하고 있습니다. 인간을 포함한 많은 생물체의 미엘린은 독특한 갱글리오사이드인 시알로실갈락토실세라마이드 OM4를 함유하고 있습니다.

말초신경계의 미엘린 지질

말초신경계와 중추신경계의 미엘린 지질은 질적으로 유사하지만, 양적으로는 차이가 있습니다. 말초신경계의 미엘린은 중추신경계의 미엘린보다 세레브로사이드와 설파타이드를 적게 함유하고, 스핑고미엘린을 훨씬 많이 함유합니다. 일부 생물체의 말초신경계 미엘린에서 특징적으로 나타나는 강글리오사이드 OMR의 존재는 흥미롭습니다. 중추신경계와 말초신경계 미엘린의 지질 조성 차이는 단백질 조성 차이만큼 크지 않습니다.

중추신경계 미엘린 단백질

중추신경계 미엘린의 단백질 구성은 다른 뇌막보다 단순하며, 주로 단백지질과 염기성 단백질로 구성되어 있으며, 전체의 60~80%를 차지합니다. 당단백질은 훨씬 적은 양으로 존재합니다. 중추신경계의 미엘린은 고유한 단백질을 함유하고 있습니다.

인간 중추신경계의 미엘린은 양전하를 띤 양이온성 미엘린 단백질(미엘린 염기성 단백질, MBP)과 미엘린 단백지질 단백질(미엘린 단백지질 단백질, PLP)의 두 가지 단백질이 양적으로 풍부하게 분포하는 것이 특징입니다. 이 두 단백질은 모든 포유류의 중추신경계 미엘린을 구성하는 주요 구성 요소입니다.

미엘린 프로테오리피드 PLP(프로테오리피드 단백질)는 폴치 단백질(Folch protein)로도 알려져 있으며, 유기 용매에 용해되는 특성을 가지고 있습니다. PLP의 분자량은 약 30kDa(Da-달톤)입니다. 아미노산 서열은 매우 보존적이며, 분자는 여러 도메인을 형성합니다. PLP 분자는 일반적으로 팔미트산, 올레산, 스테아르산의 세 가지 지방산으로 구성되어 있으며, 아미노산 라디칼과 에스터 결합으로 연결되어 있습니다.

중추신경계 미엘린은 분자량(20 kDa)을 따서 명명된 또 다른 단백지질인 DM-20을 약간 소량 함유하고 있습니다. DNA 분석과 일차 구조 규명을 통해 DM-20은 PLP 단백질에서 35개 아미노산 잔기가 절단되어 생성됨이 밝혀졌습니다. DM-20은 PLP보다 발생 초기에 (어떤 경우에는 미엘린이 나타나기 전에) 나타납니다. 미엘린 형성에 있어 구조적 역할을 하는 것 외에도, 희소돌기아교세포 분화에도 관여하는 것으로 여겨집니다.

PLP가 치밀한 다층 미엘린 형성에 필수적이라는 생각과는 달리, PLP/DM-20 유전자 결손 마우스에서 미엘린 형성은 경미한 편차만 보입니다. 그러나 이러한 마우스는 수명이 단축되고 전반적인 운동성이 저하됩니다. 반면, PLP의 자연 발생적 돌연변이, 특히 PLP의 발현 증가(정상적인 PLP 과발현)는 심각한 기능적 문제를 초래합니다. 중추신경계(CNS)에는 상당량의 PLP와 DM-20 단백질이 존재하고, PLP의 메신저 RNA(messenger RNA)도 말초신경계(PNS)에 존재하며, 소량의 PLP 단백질이 중추신경계에서 합성되지만 미엘린으로 흡수되지 않는다는 점에 유의해야 합니다.

미엘린 양이온 단백질(MCP)은 항원성 때문에 연구자들의 주목을 받았습니다. 동물에게 투여하면 실험적 알레르기성 뇌척수염이라는 자가면역 반응이 발생하는데, 이는 심각한 신경퇴행성 질환인 다발성 경화증의 모델입니다.

MBP의 아미노산 서열은 많은 생물체에서 매우 잘 보존되어 있습니다. MBP는 미엘린 막의 세포질 쪽에 위치하며, 분자량은 18.5 kDa이고 3차 구조의 징후는 없습니다. 이 주요 단백질은 알칼리성 조건에서 전기영동 시 미세불균일성을 보입니다. 연구된 포유류 대부분은 아미노산 서열에서 중요한 공통 부분을 갖는 다양한 양의 MBP 동형을 함유하고 있었습니다. 생쥐와 랫드에서 MBP의 분자량은 14 kDa입니다. 저분자량 MBP는 분자의 N 말단과 C 말단 부분의 아미노산 서열이 나머지 MBP와 동일하지만, 약 40개의 아미노산 잔기가 감소하는 차이가 있습니다. 이러한 주요 단백질의 비율은 발생 과정에서 변합니다. 성숙한 랫드와 랫드는 분자량 18 kDa의 MBP보다 분자량 14 kDa의 MBP를 더 많이 가지고 있습니다. MBP의 다른 두 동형체 역시 많은 생물체에서 발견되며, 각각 21.5kDa와 17kDa의 분자량을 가지고 있습니다. 이들은 주요 구조에 약 3kDa의 폴리펩타이드 서열이 부가되어 형성됩니다.

미엘린 단백질을 전기영동으로 분리하면 분자량이 더 높은 단백질이 발견됩니다. 이 단백질의 양은 생물의 종류에 따라 다릅니다. 예를 들어, 생쥐와 래트는 전체 단백질 중 최대 30%를 차지할 수 있습니다. 이러한 단백질의 함량은 동물의 나이에 따라서도 달라집니다. 나이가 어릴수록 뇌의 미엘린 함량은 적지만, 분자량이 더 큰 단백질은 더 많이 존재합니다.

2' 3'-고리형 뉴클레오타이드 3'-포스포디에스테라제(CNP) 효소는 중추신경계 세포의 총 미엘린 단백질 함량의 몇 퍼센트를 차지합니다. 이는 다른 세포 유형보다 훨씬 높습니다. CNP 단백질은 치밀 미엘린의 주요 구성 요소는 아니며, 희소돌기아교세포의 세포질과 관련된 미엘린 수초의 특정 영역에만 집중되어 있습니다. 이 단백질은 세포질에 위치하지만, 일부는 막 세포골격인 F-액틴과 튜불린과 연결되어 있습니다. CNP의 생물학적 기능은 세포골격 구조를 조절하여 희소돌기아교세포의 성장 및 분화 과정을 촉진하는 것으로 추정됩니다.

미엘린 관련 당단백질(MAG)은 정제된 미엘린의 미량 성분으로, 분자량이 100 kDa이며 중추신경계에 소량(전체 단백질의 1% 미만)으로 존재합니다. MAG는 다섯 개의 면역글로불린 유사 도메인으로 구성된 고도로 당화된 세포외 부분과 세포내 부분을 분리하는 단일 막관통 도메인을 가지고 있습니다. MAG의 전반적인 구조는 신경세포 접착 단백질(NCAM)과 유사합니다.

MAG는 조밀한 다층 구조의 미엘린에는 존재하지 않지만, 미엘린층을 형성하는 희소돌기아교세포의 축삭주위막에 위치합니다. 희소돌기아교세포의 축삭주위막이 축삭의 원형질막에 가장 가깝지만, 두 막은 합쳐지지 않고 세포간 틈으로 분리되어 있다는 점을 기억하십시오. MAG의 이러한 위치 특성과 이 단백질이 면역글로불린 상과에 속한다는 사실은 미엘린화 과정에서 축삭막과 미엘린 형성 희소돌기아교세포 사이의 접착 및 정보 전달(신호 전달) 과정에 MAG가 관여함을 보여줍니다. 또한, MAG는 중추신경계 백질 구성 요소 중 하나로, 조직 배양 시 신경돌기 성장을 억제합니다.

백질과 미엘린의 다른 당단백질 중 미엘린-희소돌기아교세포 당단백질(MOG)에 주목해야 합니다. MOG는 단일 면역글로불린 유사 도메인을 포함하는 막관통 단백질입니다. 미엘린 내층에 위치하는 MAG와 달리, MOG는 미엘린 표층에 위치하여 세포 외 정보를 희소돌기아교세포로 전달하는 데 관여합니다.

폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 통해 미량의 특징적인 막 단백질(예: 튜불린)을 확인할 수 있습니다. 고분해능 전기영동을 통해 다른 소량의 단백질 띠가 관찰되는데, 이는 여러 미엘린 수초 효소의 존재 때문일 수 있습니다.

말초신경계의 미엘린 단백질

말초신경 미엘린에는 중추신경 미엘린 단백질과 공통적인 단백질이 포함되어 있을 뿐만 아니라 고유한 단백질도 포함되어 있습니다.

P0는 말초신경계 미엘린의 주요 단백질로, 분자량이 30 kDa이며, 말초신경계 미엘린 단백질의 절반 이상을 차지합니다. 흥미로운 점은 PLP와 아미노산 서열, 번역 후 변형 경로, 그리고 구조가 다르지만, 두 단백질 모두 중추신경계와 말초신경계 미엘린의 구조 형성에 동등하게 중요하다는 것입니다.

말초신경계(PNS)의 미엘린에서 MBP의 함량은 전체 단백질의 5~18%인 반면, 중추신경계(CNS)에서는 전체 단백질의 3분의 1에 달합니다. 중추신경계(CNS)의 미엘린에서 발견되는 분자량 21, 18.5, 17, 14 kDa의 네 가지 형태의 MBP 단백질이 말초신경계에도 존재합니다. 성체 설치류에서 분자량 14 kDa의 MBP(말초 미엘린 단백질 분류에 따르면 "Pr"이라고 함)는 모든 양이온 단백질 중 가장 중요한 구성 요소입니다. 말초신경계 미엘린에는 분자량 18 kDa의 MBP(이 경우 "단백질 P1"이라고 함)도 존재합니다. MBP 단백질군은 중추신경계만큼 말초신경계의 미엘린 구조에 중요하지 않다는 점에 유의해야 합니다.

말초신경 미엘린 당단백질

말초신경계의 치밀 미엘린은 말초 미엘린 단백질 22(PMP-22)라는 22kDa 당단백질을 포함하고 있으며, 이는 전체 단백질 함량의 5% 미만을 차지합니다. PMP-22는 4개의 막관통 도메인과 1개의 당화 도메인을 가지고 있습니다. 이 단백질은 구조적으로 중요한 역할을 하지 않습니다. 그러나 pmp-22 유전자의 이상은 일부 유전적 인간 신경병리의 원인으로 알려져 있습니다.

수십 년 전, 미엘린은 생화학적 기능을 수행하지 않는 비활성 덮개를 형성한다고 여겨졌습니다. 그러나 이후 미엘린에서 미엘린 구성 요소의 합성 및 대사에 관여하는 수많은 효소가 발견되었습니다. 미엘린에 존재하는 여러 효소는 포스포이노시티드 대사에 관여합니다. 포스파티딜이노시톨 키나제, 디포스파티딜이노시톨 키나제, 이에 상응하는 인산분해효소, 그리고 디글리세리드 키나제가 그 예입니다. 이러한 효소들은 미엘린 내 폴리포스포이노시티드의 높은 농도와 빠른 대사로 인해 관심을 받고 있습니다. 미엘린에는 무스카린성 콜린성 수용체, G 단백질, 인지질분해효소 C와 E, 그리고 단백질 키나제 C가 존재한다는 증거가 있습니다.

1가 양이온을 운반하는 Na/K-ATPase와 6'-뉴클레오티데이스가 말초신경계의 미엘린에서 발견되었습니다. 이러한 효소들의 존재는 미엘린이 축삭 수송에 적극적으로 관여할 가능성을 시사합니다.