지속성 유즙 분비-무월경 증후군의 원인과 발병 기전

병적 고프로락틴혈증의 발생 기전은 다양합니다. 시상하부-뇌하수체계의 원발성 손상으로 인한 지속성 유즙분비-무월경 증후군은 프로락틴 분비에 대한 도파민의 강직성 억제 조절 장애에 기인하는 것으로 추정됩니다.

원발성 시상하부 기원설은 시상하부의 프로락틴 분비 억제 효과 감소 또는 부재가 먼저 프로락토트로핀의 과형성을 초래하고, 이어서 뇌하수체 프로락틴종 형성으로 이어진다는 것을 시사합니다. 과형성 또는 미세프로락틴종이 질병의 후속 단계(즉, 거대프로락틴종 - 터키안장 너머로 확장된 종양)로 전환되지 않고 지속될 가능성도 있습니다. 현재 유력한 가설은 기존 방법으로는 초기 단계에서 발견되지 않는 원발성 뇌하수체 기질 병변(선종)입니다. 이 선종은 단일클론성이며 자발적 또는 유도된 돌연변이의 결과입니다. 분비 호르몬, 다양한 성장 인자(형질전환 성장 인자-알파, 섬유아세포 성장 인자 등), 그리고 조절 요인 간의 불균형이 종양 성장의 촉진 요인으로 작용할 수 있습니다. 이 경우, 과도한 프로락틴은 결절 누두계 뉴런에 의한 과도한 도파민 생성으로 이어집니다.

지속적인 유즙분비-무월경 증후군은 종종 만성 두개내 고혈압의 배경에 따라 발생하며, 많은 환자가 내두개증의 징후를 보이기 때문에, 주산기 기간을 포함하여 신경감염이나 두개 외상이 시상하부 구조의 열등성의 원인일 가능성을 배제할 수 없습니다.

지속적인 유즙분비-무월경 증후군의 형성에 있어 감정적 요인의 역할이 연구되고 있습니다. 특히 사춘기 동안의 부정적인 감정은 스트레스, 고프로락틴혈증 및 무배란을 유발할 수 있습니다.

자매에게서 유즙분비증이 발생한 사례가 보고되었지만 유전적 소인의 존재를 뒷받침할 만한 설득력 있는 증거는 없습니다.

지속적인 유즙분비-무월경 증후군을 독립적인 질환으로 보는 것 외에도, 고프로락틴혈증은 다양한 내분비 및 비내분비 질환에서 이차적으로 발생할 수 있으며, 이 경우 성선기능저하증은 복합적인 양상을 보이며 고프로락틴혈증뿐만 아니라 동반 질환에 의해서도 발생합니다. 시상하부의 기질적 병변(황색종증, 사르코이드증, 조직구증 X, 호르몬 불활성 종양 등)은 결절누두 신경세포에서 도파민 합성 또는 분비 장애의 원인이 될 수 있습니다. 축삭을 통해 문맥으로 도파민이 운반되는 것을 방해하거나 모세혈관을 통한 도파민 운반을 방해하는 모든 과정은 고프로락틴혈증을 유발합니다. 종양에 의한 뇌하수체 줄기 압박, 이 부위의 염증 과정, 뇌하수체 줄기의 절단 등은 고프로락틴혈증 발생의 원인입니다.

일부 환자는 빈 안장 증후군(empty sella syndrome) 이나 그 부위에 낭종을 보입니다. 빈 안장 증후군과 뇌하수체 미세선종이 동시에 존재할 가능성이 있습니다.

이차성 고프로락틴혈증 증상은 성 호르몬 과다 생성(슈타인-레벤탈 증후군, 선천성 부신피질 기능 장애), 원발성 갑상선 기능 저하증, 다양한 약물 복용, 반사 작용(자궁 내 피임약 복용, 화상 및 흉부 손상), 만성 신부전 및 간부전과 같은 질환에서 관찰됩니다. 최근까지 프로락틴은 뇌하수체에서만 합성된다고 여겨졌습니다. 그러나 면역조직화학 연구를 통해 악성 종양, 장 점막, 자궁내막, 탈락막, 과립막 세포, 근위 세뇨관, 전립선 및 부신 조직에서 프로락틴이 검출되었습니다. 뇌하수체 외 프로락틴은 사이토카인으로 작용할 수 있으며, 그 주변분비 및 자가분비 작용은 잘 연구된 내분비 효과 못지않게 유기체의 생명 유지에 중요한 역할을 할 것으로 추정됩니다.

자궁내막의 탈락막 세포는 뇌하수체와 화학적, 면역학적, 생물학적 특성이 동일한 프로락틴을 생성하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 프로락틴의 국소적 합성은 탈락막화 과정의 시작부터 결정되며, 수정란 착상 후 증가하여 임신 20~25주에 최고치에 도달하고 분만 직전에 감소합니다. 탈락막 분비의 주요 자극 요인은 프로게스테론이며, 뇌하수체 프로락틴의 고전적인 조절 인자인 도파민, VIP, 티롤리베린은 이 경우 실질적인 영향을 미치지 않습니다.

프로락틴의 거의 모든 분자 형태는 양수에서 발견되며, 그 합성원은 탈락막 조직입니다. 가설적으로, 탈락막 프로락틴은 착상 시 배반포 거부 반응을 예방하고, 임신 중 자궁 수축을 억제하며, 태아의 면역 체계 발달과 계면활성제 생성을 촉진하고, 삼투압 조절에 관여합니다.

자궁근층 세포에서 프로락틴 생성의 중요성은 아직 불분명합니다. 특히 흥미로운 점은 프로게스테론이 근육층 세포의 프로락틴 분비 활동을 억제한다는 사실입니다.

프로락틴은 인간과 여러 포유류의 모유에서 발견됩니다. 유선 분비샘에서 이 호르몬이 축적되는 것은 폐포 세포를 둘러싼 모세혈관에서의 운반과 국소적인 합성 때문입니다. 현재 순환 프로락틴 수치와 유방암 발생률 사이에는 설득력 있는 상관관계가 발견되지 않았지만, 이 호르몬의 국소적 생성이 유방암의 발생 또는 반대로 발생 억제에 있어서 프로락틴의 역할을 완전히 배제할 수는 없습니다.

뇌하수체 절제술 후에도 뇌척수액에서 프로락틴의 존재가 확인되는데, 이는 뇌 신경세포에서 프로락틴이 생성될 가능성을 시사합니다. 이 호르몬은 뇌에서 뇌척수액 조성의 일정성 유지, 성상세포에 대한 유사분열 촉진, 다양한 분비 및 억제 인자의 생성 조절, 수면 및 각성 주기 변화 조절, 섭식 행동 변화 등 다양한 기능을 수행할 수 있는 것으로 추정됩니다.

프로락틴은 피부와 관련 외분비선에서 생성되며, 결합 조직 섬유아세포는 국소 합성의 잠재적 원천입니다. 이 경우, 연구자들은 프로락틴이 땀과 눈물의 염분 농도를 조절하고, 상피 세포의 증식을 촉진하며, 모발 성장을 촉진할 수 있다고 생각합니다.

인간의 흉선세포와 림프구는 프로락틴을 합성하고 분비하는 것으로 알려져 있습니다. 거의 모든 면역세포는 프로락틴 수용체를 발현합니다. 고프로락틴혈증은 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 자가면역성 갑상선염, 미만성 독성 갑상선종, 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환을 동반하는 경우가 많습니다. 또한 대부분의 급성 골수백혈병 환자에서 프로락틴 수치가 정상 범위를 초과합니다. 이러한 결과는 프로락틴이 면역 조절제 역할을 한다는 것을 시사합니다.

고프로락틴혈증은 아마도 뇌하수체 외에서 기원하며 직장암, 혀암, 자궁경부암, 폐암 등 여러 종양성 질환에서 흔히 나타납니다.

만성 고프로락틴혈증은 성선자극호르몬의 주기적 방출을 방해하고, 황체형성호르몬(LH) 분비 "피크"의 빈도와 진폭을 감소시키며, 생식선에 대한 성선자극호르몬의 작용을 억제하여 성선기능저하증 증후군을 유발합니다. 유즙분비는 흔하지만 필수 증상은 아닙니다.

병리학적 해부학. 터키안장의 방사선학적으로 온전하거나 미미하고 해석이 모호한 변화에서 미세선종이 광범위하게 발생한다는 수많은 자료에도 불구하고, 많은 연구자들은 시상하부 자극으로 인한 프로락토트로핀 과형성으로 인한 소위 특발성 기능적 고프로락틴혈증의 존재 가능성을 인정합니다. 미세선종이 형성되지 않은 프로락토트로핀 과형성은 지속성 유즙분비-무월경 증후군 환자의 제거된 뇌하수체에서 종종 관찰되었습니다. 산후 림프구가 뇌하수체에 침윤하여 지속성 유즙분비-무월경 증후군이 발생하는 사례가 알려져 있습니다. 아마도 이 증후군의 발생 기전은 다양한 변이를 보일 수 있을 것입니다.

광학 현미경 검사에서 대부분의 프로락틴종은 큰 타원형 핵과 볼록한 핵소체를 가진 균일한 타원형 또는 다각형 세포로 구성됩니다. 헤마톡실린과 에오신을 포함한 일반적인 염색법을 사용하면 프로락틴종은 종종 혐색소성으로 나타납니다. 면역조직화학 검사에서 프로락틴 존재에 대한 양성 반응이 나타납니다. 경우에 따라 종양 세포에서 STH, ACTH, LH 항혈청(혈청 내 이러한 호르몬 수치는 정상)에 양성 반응을 보입니다. 전자현미경 검사 결과, 프로락틴종은 두 가지 아형으로 구분됩니다. 가장 특징적인 아형은 과립 직경이 100~300nm인 드물게 나타나는 과립형과 최대 600nm 크기의 과립을 포함하는 조밀한 과립형입니다. 소포체와 골지체는 잘 발달되어 있습니다. 다른 유형의 선종에서는 칼슘 함유물(미세석회석)이 매우 드물게 나타나므로, 이러한 존재는 진단을 명확히 하는 데 도움이 됩니다.

진성 혐색소성 선종(호르몬 비활성 뇌하수체 종양)은 선종 주변 프로락토트로프에 의한 프로락틴 과다 분비로 인해 지속적인 유즙분비-무월경 증후군을 동반할 수 있습니다. 때때로 시상하부 및 뇌하수체 질환, 특히 말단비대증이나 이첸코-쿠싱병에서 고프로락틴혈증이 관찰됩니다. 이 경우, 두 가지 유형의 세포로 구성된 선종 또는 여러 호르몬을 분비할 수 있는 다능성 선종이 발견됩니다. 드물게는 서로 다른 유형의 세포에서 유래한 두 개 이상의 선종이 공존하거나, 선뇌하수체 주변 조직에서 프로락틴 과다 분비가 발생하는 경우도 있습니다.

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