지혈

지혈 시스템(hemostasis)은 혈액의 액체 상태를 유지하고, 출혈을 예방하고 멈추며, 혈관의 무결성을 보장하는 기능적, 형태적, 생화학적 메커니즘의 집합입니다.

병리학적 영향이 없는 전체 유기체에서 혈액의 액체 상태는 과정을 결정하는 요인들의 균형의 결과입니다.

응고 및 그 발생 예방. 이러한 균형의 붕괴는 여러 요인에 의해 발생할 수 있지만, 병인학적 원인과 관계없이 체내 혈전 형성은 특정 세포 요소, 효소, 기질의 유입과 함께 일정한 법칙에 따라 진행됩니다.

혈액 응고에는 세포성(혈관-혈소판) 지혈과 혈장(응고) 지혈이라는 두 가지 연관성이 있습니다.

• 세포 지혈은 세포 접착(다른 유형의 세포를 포함한 이물질 표면과 세포 간의 상호작용), 응집(같은 혈액 세포가 서로 붙는 것), 그리고 혈장 지혈을 활성화하는 형성된 요소에서 물질이 방출되는 것을 의미합니다.
• 혈장(응고) 지혈은 혈액 응고 인자를 포함하는 일련의 반응으로, 피브린 형성 과정으로 끝납니다. 생성된 피브린은 플라스민(섬유소 용해)에 의해 추가로 파괴됩니다.

지혈 반응을 세포 반응과 혈장 반응으로 구분하는 것은 조건부이지만, 체외 시스템에서는 유효하며, 적절한 방법의 선택과 지혈 병리의 실험실 진단 결과 해석을 크게 단순화한다는 점에 유의해야 합니다. 신체에서 혈액 응고계의 이 두 연결 고리는 서로 밀접하게 연관되어 있으며, 독립적으로 기능할 수 없습니다.

혈관벽은 지혈 반응에 매우 중요한 역할을 합니다. 혈관 내피세포는 혈전 형성을 조절하는 다양한 생물학적 활성 물질을 합성 및/또는 표면에 발현할 수 있습니다. 이러한 물질에는 폰 빌레브란트 인자, 내피 이완 인자(일산화질소), 프로스타사이클린, 트롬보모듈린, 엔도텔린, 조직형 플라스미노겐 활성제, 조직형 플라스미노겐 활성제 억제제, 조직 인자(트롬보플라스틴), 조직 인자 경로 억제제 등이 있습니다. 또한, 내피세포막에는 특정 조건 하에서 분자 리간드 및 혈류를 자유롭게 순환하는 세포와의 결합을 매개하는 수용체가 있습니다.

손상이 없을 경우, 혈관 내피세포는 혈전 저항성을 가지며, 이는 혈액의 액체 상태를 유지하는 데 도움이 됩니다. 내피세포의 혈전 저항성은 다음과 같은 요인에 의해 보장됩니다.

• 이들 세포의 내부(혈관의 루멘을 향함) 표면의 접촉 관성;
• 강력한 혈소판 응집 억제제인 프로스타사이클린의 합성
• 내피 세포막에 트롬빈을 결합하는 트롬보모듈린이 존재합니다. 이 경우 트롬빈은 혈액 응고를 유발하는 능력을 상실하지만 두 가지 가장 중요한 생리학적 항응고제인 단백질 C와 S의 시스템을 활성화하는 효과는 유지됩니다.
• 혈관 내벽의 점액다당류 함량이 높고, 헤파린-항트롬빈 III(ATIII) 복합체가 내피세포에 고정되어 있습니다.
• 조직 플라스미노겐 활성제를 분비하고 합성하는 능력으로 섬유소 용해를 보장합니다.
• 단백질 C와 S 시스템을 통해 섬유소 용해를 자극하는 능력.

혈관벽의 온전성 손상 및/또는 내피세포의 기능적 변화는 혈전 생성 반응의 발생에 기여할 수 있습니다. 즉, 내피세포의 항혈전 기능이 혈전 생성으로 전환되는 것입니다. 혈관 손상을 유발하는 원인은 매우 다양하며, 외인성 요인(기계적 손상, 전리 방사선, 과체온 및 저체온, 약물을 포함한 독성 물질 등)과 내인성 요인이 모두 포함됩니다. 내인성 요인에는 생물학적 활성 물질(트롬빈, 고리형 뉴클레오타이드, 여러 사이토카인 등)이 포함되며, 특정 조건에서는 막 공격적 특성을 나타낼 수 있습니다. 이러한 혈관벽 손상 기전은 혈전 형성 경향을 동반하는 많은 질병의 특징입니다.

혈액의 모든 세포 요소는 혈전 생성에 관여하지만, 혈소판의 경우 (적혈구 및 백혈구와 달리) 응고 촉진 기능이 주요 역할을 합니다. 혈소판은 혈전 형성 과정의 주요 참여자일 뿐만 아니라, 혈장 지혈 과정에 필요한 활성화된 인지질 표면을 제공하고, 여러 응고 인자를 혈액 내로 방출하며, 섬유소 용해를 조절하고, 트롬복산 A2 생성으로 인한 일시적인 혈관 수축과 혈관벽의 과형성을 촉진하는 유사분열 인자의 형성 및 방출을 통해 혈역학 _적 상수를 교란하는 등 혈액응고의 다른 연결 고리에도 상당한 영향을 미칩니다. 혈전 생성이 시작되면 혈소판이 활성화됩니다(즉, 혈소판 당단백질과 인지질분해효소의 활성화, 인지질 대사, 2차 전달물질의 형성, 단백질 인산화, 아라키돈산 대사, 액틴과 미오신 상호작용, Na ⁺ /H ⁺ 교환, 피브리노겐 수용체의 발현 및 칼슘 이온의 재분포). 또한 접착 과정, 방출 및 응집 반응이 유도됩니다. 접착은 혈소판의 방출 및 응집 반응에 앞서 일어나며 지혈 과정의 첫 단계입니다.

내피 세포막이 손상되면 혈관벽의 내피하 성분(섬유성 및 비섬유성 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸 등)이 혈액과 접촉하여 폰 빌레브란트 인자와 결합하는 표면을 형성합니다. 이는 혈장 내에서 인자 VIII을 안정화할 뿐만 아니라 혈소판 접착 과정에서 핵심적인 역할을 하며, 내피하 구조를 세포 수용체와 연결합니다.

혈소판이 혈전 형성 표면에 부착되면 혈소판이 퍼져 나갑니다. 이 과정은 혈소판 수용체와 고정 리간드 간의 더욱 완전한 상호작용에 필수적이며, 이는 혈전 형성의 진행에 기여합니다. 이는 한편으로는 부착된 세포와 혈관벽의 더욱 강한 연결을 제공하고, 다른 한편으로는 고정된 피브리노겐과 폰 빌레브란트 인자가 혈소판 작용제 역할을 하여 이러한 세포의 활성화를 더욱 촉진하기 때문입니다.

혈소판은 이물질(손상된 혈관 포함) 표면과의 상호작용 외에도 서로 달라붙어 응집될 수 있습니다. 혈소판 응집은 트롬빈, 콜라겐, ADP, 아라키돈산, 트롬복산 A2, 프로스타글란딘 G2와 H2, 세로토닌, 아드레날린, 혈소판 활성화 인자 등 다양한 물질에 의해 발생합니다 _. 라텍스 _와 같은 _체내 에 존재하지 않는 외인성 물질 또한 응집 촉진제로 작용할 수 있습니다.

혈소판 부착과 응집은 모두 방출 반응을 유발할 수 있습니다. 방출 반응은 혈소판이 세포외 공간으로 여러 물질을 방출하는 특정 Ca ^{2+ 의존성 분비 과정입니다. 이 방출 반응은 ADP, 아드레날린, 내피하 결합 조직 및 트롬빈에 의해 유도됩니다. 처음에는 고밀도 과립의 내용물인 ADP, 세로토닌, Ca2+} 가 방출됩니다. α-과립(혈소판 인자 4, β-트롬보글로불린, 혈소판 성장 인자, 폰 빌레브란트 인자, 피브리노겐 및 피브로넥틴)의 내용물이 방출되려면 혈소판의 더 강한 자극이 필요합니다. 산성 가수분해효소를 함유한 리포좀 과립은 콜라겐이나 트롬빈이 존재할 때만 방출됩니다. 혈소판에서 방출되는 인자들은 혈관벽 결손부의 폐쇄와 지혈 플러그의 발생에 기여하지만, 혈관 손상이 상당히 심한 경우 혈소판이 더욱 활성화되고 혈관 표면의 손상된 부위에 부착되어 광범위한 혈전 과정이 발생하고 그에 따라 혈관이 폐쇄되는 기반이 형성된다는 점에 유의해야 합니다.

어떤 경우든 내피세포 손상의 결과로 혈관 내막은 응고 촉진 특성을 획득하게 되며, 이는 혈액 응고 과정의 주요 개시제인 조직 인자(트롬보플라스틴)의 합성 및 발현을 동반합니다. 트롬보플라스틴 자체는 효소 활성을 가지고 있지 않지만, 활성화된 제7인자의 보조인자로 작용할 수 있습니다. 트롬보플라스틴/제7인자 복합체는 제10인자와 제11인자를 모두 활성화시켜 트롬빈 생성을 유도하고, 이는 세포 및 혈장 지혈 반응의 진행을 유도합니다.

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지혈 조절 메커니즘

여러 억제 기전이 국소 혈전증이나 파종성 혈관내 응고를 유발할 수 있는 응고 반응의 조절되지 않는 활성화를 방지합니다. 이러한 기전에는 응고 촉진 효소의 불활성화, 섬유소 용해, 그리고 주로 간에서 활성화된 응고 인자의 분해가 포함됩니다.

응고인자의 불활성화

혈장 프로테아제 억제제(항트롬빈, 조직 인자 경로 억제제, _α2- 마크로글로불린, 헤파린 보조인자 II)는 응고 효소를 불활성화합니다. 항트롬빈은 트롬빈, 인자 Xa, 인자 Xla, 인자 IXa를 억제합니다. 헤파린은 항트롬빈의 활성을 증가시킵니다.

비타민 K 의존성 단백질인 단백질 C와 단백질 S는 복합체를 형성하여 인자 VIlla와 Va를 단백질 분해적으로 불활성화합니다. 트롬빈은 트롬보모듈린이라는 내피 세포의 수용체에 결합하여 단백질 C를 활성화합니다. 활성화된 단백질 C는 단백질 S와 인지질을 보조 인자로 사용하여 인자 VIIIa와 Va를 단백질 분해합니다.

섬유소 용해

손상된 혈관벽의 복구 과정에서 지혈성 혈전을 유지하고 제한하기 위해서는 피브린 침착과 피브린 용해의 균형이 유지되어야 합니다. 피브린 용해 시스템은 단백질 분해 효소인 플라스민을 이용하여 피브린을 용해합니다. 피브린 용해는 혈관 내피 세포에서 방출되는 플라스미노겐 활성제에 의해 활성화됩니다. 플라스미노겐 활성제와 혈장 플라스미노겐은 피브린에 결합합니다. 플라스미노겐 활성제는 플라스미노겐을 촉매적으로 절단하여 플라스민을 형성합니다. 플라스민은 가용성 피브린 분해 산물을 형성하여 혈액으로 방출됩니다.

플라스미노겐 활성제는 여러 유형으로 나뉩니다. 내피 세포의 조직 플라스미노겐 활성제(tPA)는 용액 상태에서는 활성이 낮지만, 플라스미노겐 근처의 피브린과 상호작용하면 그 효과가 증가합니다. 두 번째 유형인 유로키나제는 단일 사슬 및 이중 사슬 형태로 존재하며, 각기 다른 기능적 특성을 가지고 있습니다. 단일 사슬 유로키나제는 유리 플라스미노겐을 활성화할 수 없지만, tPA와 마찬가지로 피브린과 상호작용하면 플라스미노겐을 활성화할 수 있습니다. 미량의 플라스민은 단일 사슬을 이중 사슬 유로키나제로 분해하고, 이는 용액 상태에서 플라스미노겐을 활성화할 뿐만 아니라 피브린과 결합합니다. 배설관(예: 신세뇨관, 유선)의 상피세포는 이러한 통로에서 섬유소 용해의 생리적 활성제인 유로키나제를 분비합니다. 체내에서 정상적으로 발견되지 않는 박테리아 생성물인 스트렙토키나제는 또 다른 잠재적인 플라스미노겐 활성제입니다. 스트렙토키나제, 유로키나제, 그리고 재조합 tPA(알테플라제)는 급성 혈전성 질환 환자의 섬유소 용해를 유도하는 치료 목적으로 사용됩니다.

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섬유소 용해 조절

섬유소 용해는 섬유소 용해를 늦추는 플라스미노겐 활성제 억제제(PAI)와 플라스민 억제제에 의해 조절됩니다. PAI-1은 혈관 내피 세포에서 분비되는 가장 중요한 PAI로, tPA와 유로키나제를 불활성화하고 혈소판을 활성화합니다. 가장 중요한 플라스민 억제제는 α-안티플라스민으로, 혈전에서 분비된 유리 플라스민을 불활성화합니다. 일부 α-안티플라스민은 제13인자를 통해 섬유소 혈전에 결합하여 혈전 내 과도한 플라스민 활성을 방지할 수 있습니다. 유로키나제와 tPA는 간에서 빠르게 제거되는데, 이는 과도한 섬유소 용해를 방지하는 또 다른 기전입니다.

지혈 반응은 일반적으로 혈장(응고) 지혈이라고 불리며, 궁극적으로 피브린 형성으로 이어진다. 이러한 반응은 주로 혈장 인자라고 불리는 단백질에 의해 실현된다.

응고 인자의 국제 명명법

요인들	동의어	반감기, h
나	피브리노겐*	72-120
2세	프로트롬빈*	48-96
3세	조직 트롬보플라스틴, 조직 인자	-
4차	칼슘 이온	-
다섯	프로아셀레린*, Ac-글로불린	15-18
6세	Accelerin(사용 중단)
7세	프로컨버틴*	4-6
8장	항혈우병 글로불린 A	7-8
9번	크리스마스 인자, 혈장 트롬보플라스틴 성분,	15-30
	항혈우병인자 B*
엑스	스튜어트-프라워 계수*	30-70
11세	항혈우병인자 C	30-70
12세	하게만 계수, 접촉 계수*	50~70세
13세	피브리나아제, 피브린 안정화 인자 추가:	72
	폰 빌레브란트 인자	18-30
	플레처 인자, 혈장 프리칼리크레인	-
	피츠제럴드 인자, 고분자량 키니노겐	-

*간에서 합성됨.

혈장 지혈의 단계

혈장 지혈 과정은 조건부로 3단계로 나눌 수 있습니다.

1단계 - 프로트롬비나아제 형성 또는 접촉-칼리크레인-키닌-캐스케이드 활성화. 1단계는 다단계 과정으로, 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환할 수 있는 인자 복합체가 혈액에 축적되기 때문에 이 복합체를 프로트롬비나아제라고 합니다. 프로트롬비나아제 형성에는 내인성 경로와 외인성 경로가 있습니다. 내인성 경로에서는 조직 트롬보플라스틴의 참여 없이 혈액 응고가 시작됩니다. 혈장 인자(XII, XI, IX, VIII, X), 칼리크레인-키닌 시스템, 혈소판이 프로트롬비나아제 형성에 참여합니다. 내인성 경로의 반응이 시작됨에 따라, 이온화된 칼슘의 존재 하에 Xa 인자와 V 인자의 복합체가 인지질 표면(혈소판 인자 3)에 형성됩니다. 이 복합체 전체가 프로트롬비나아제로 작용하여 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환합니다. 이 기전의 유발 인자는 XII로, 혈액이 이물질 표면과 접촉하거나 혈관벽 손상 시 내피하조직(콜라겐) 및 기타 결합 조직 성분과 혈액이 접촉할 때 활성화됩니다. 또는 XII 인자는 효소적 절단(칼리크레인, 플라스민, 기타 프로테아제)에 의해 활성화됩니다. 프로트롬빈 분해효소 형성의 외인성 경로에서 주요 역할을 하는 것은 조직 인자(인자 III)입니다. 조직 손상 시 세포 표면에 발현되는 이 인자는 인자 VIIa 및 칼슘 이온과 복합체를 형성하여 인자 X를 인자 Xa로 전환하고, 이는 프로트롬빈을 활성화합니다. 또한, 인자 Xa는 조직 인자와 인자 VIIa의 복합체를 역행적으로 활성화합니다. 따라서 내인성 경로와 외인성 경로는 응고 인자에서 연결됩니다. 이러한 경로 사이의 소위 "다리"는 인자 XII, VII, IX의 상호 활성화를 통해 실현됩니다. 이 단계는 4분 50초에서 6분 50초까지 지속됩니다.

2단계 - 트롬빈 형성. 이 단계에서 프로트롬비나아제는 응고 인자 V, VII, X, IV와 함께 비활성 인자 II(프로트롬빈)를 활성 인자 IIa(트롬빈)로 전환합니다. 이 단계는 2~5초 동안 지속됩니다.

3단계 - 피브린 형성. 트롬빈은 피브리노겐 분자에서 두 펩타이드 A와 B를 분리하여 피브린 단량체로 전환합니다. 단량체 분자는 먼저 이량체로 중합된 후, 특히 산성 환경에서 용해성을 갖는 올리고머로, 그리고 최종적으로 피브린 중합체로 중합됩니다. 또한, 트롬빈은 XIII 인자가 XIIIa 인자로 전환되는 것을 촉진합니다. XIIIa 인자는 Ca ²⁺ 의 존재 하에 피브린 중합체를 피브리노용해소(플라스민)에 의해 쉽게 용해되는 불안정한 형태에서 천천히 용해되지 않는 형태로 변화시켜 혈전의 기초를 형성합니다. 이 단계는 2~5초 동안 지속됩니다.

지혈성 혈전이 형성되는 동안, 손상된 부위에서 혈관벽을 따라 혈관층으로 혈전이 퍼지는 일은 일어나지 않습니다. 이는 응고 후 혈액의 항응고제 잠재력이 빠르게 증가하고 섬유소 용해 시스템이 활성화되어 방지되기 때문입니다.

혈액을 액체 상태로 유지하고 모든 응고 단계에서 인자들의 상호작용 속도를 조절하는 것은 혈류에 항응고 활성을 가진 천연 물질의 존재에 크게 좌우됩니다. 혈액의 액체 상태는 혈액 응고를 유도하는 인자들과 혈액 응고를 방해하는 인자들 사이의 균형을 유지하며, 후자는 응고 촉진 인자의 작용 없이는 그 효과를 발휘하기 어렵기 때문에 별도의 기능 체계에 할당되지 않습니다. 따라서 혈액 응고 인자의 활성화를 막고 활성 형태를 중화하는 항응고제의 할당은 매우 제한적입니다. 항응고 활성을 가진 물질은 체내에서 끊임없이 합성되어 일정 속도로 혈류로 방출됩니다. 여기에는 ATIII, 헤파린, 단백질 C와 S, 최근 발견된 조직 응고 경로 억제제인 TFPI(조직 인자-인자 VIIa-Ca2 ⁺ 복합체 억제제), α2- _마크로 글로불린, 항트립신 등이 포함됩니다. 혈액 응고, 섬유소 용해 과정에서 항응고 활성을 가진 물질도 응고 인자와 다른 단백질로부터 생성됩니다. 항응고제는 혈액 응고의 모든 단계에 뚜렷한 영향을 미치므로, 혈액 응고 질환에서 항응고제의 활성을 연구하는 것은 매우 중요합니다.

피브린이 안정화되면, 1차 적색 혈전을 형성하는 형성된 요소들과 함께 응고 후 단계의 두 가지 주요 과정, 즉 자발적 섬유소 용해와 수축이 시작되며, 궁극적으로 지혈적으로 완전한 최종 혈전 형성으로 이어집니다. 일반적으로 이 두 과정은 동시에 진행됩니다. 생리적인 자발적 섬유소 용해와 수축은 혈전의 압축과 지혈 기능 수행에 기여합니다. 플라스민(섬유소 용해) 시스템과 피브리나제(인자 XIIIa)가 이 과정에서 활발하게 작용합니다. 자발적(자연적) 섬유소 용해는 플라스민 시스템 구성 요소와 피브린 간의 복잡한 반응을 반영합니다. 플라스민 시스템은 플라스미노겐, 플라스민(섬유소 용해소), 섬유소 용해 전구효소 활성제 및 그 억제제의 네 가지 주요 구성 요소로 구성됩니다. 플라스민 시스템 구성 요소의 비율 위반은 섬유소 용해의 병적인 활성화로 이어집니다.

임상 실무에서 지혈 시스템에 대한 연구는 다음과 같은 목표를 추구합니다.

• 지혈 체계 장애의 진단
• 지혈 체계에 장애가 확인된 경우 수술적 개입의 허용 가능성을 결정합니다.
• 직접 및 간접 항응고제와 혈전 용해 요법을 이용한 치료를 모니터링합니다.

혈관-혈소판(1차) 지혈

혈관-혈소판 또는 1차 지혈은 혈관벽의 변화(이영양실조, 면역알레르기, 종양 및 외상성 모세혈관 병리)로 인해 방해를 받습니다. 혈소판 감소증; 혈소판병증(모세혈관 병리와 혈소판 감소증이 결합된 상태)이 있습니다.

지혈의 혈관 성분

지혈의 혈관 성분을 특징짓는 지표는 다음과 같습니다.

• 핀치 검사. 피부를 쇄골 아래 주름지게 모아서 집습니다. 건강한 사람의 경우 집은 직후나 24시간 후에도 피부에 변화가 없습니다. 모세혈관 저항이 저하되면 집은 부위에 점상출혈이나 멍이 나타나며, 특히 24시간 후에 뚜렷하게 나타납니다.
• 지혈대 검사. 팔꿈치 정맥 오목부에서 1.5~2cm 정도 뒤로 물러나 지름 약 2.5cm의 원을 그립니다. 안압계 커프를 어깨에 대고 80mmHg의 압력을 가합니다. 5분 동안 압력을 일정하게 유지합니다. 표시된 원 안에 나타나는 모든 점상출혈을 측정합니다. 건강한 사람의 경우, 점상출혈이 발생하지 않거나 10개 이하인 경우(지혈대 검사 음성)입니다. 모세혈관 벽의 저항이 저하된 경우, 검사 후 점상출혈의 수가 급격히 증가합니다.

지혈의 혈소판 성분

지혈의 혈소판 성분을 특징짓는 지표:

• 듀크에 따른 출혈 기간 결정.
• 혈액 속 혈소판의 수를 세는 것.
• ADP를 이용한 혈소판 응집 측정.
• 콜라겐을 이용한 혈소판 응집 측정.
• 아드레날린을 이용한 혈소판 응집 측정.
• 리스토세틴을 이용한 혈소판 응집 측정(폰 빌레브란트 인자 활성 측정).