전립선암의 분자 진단

전립선암(PC) 바이오마커 진단의 역사는 75년을 거슬러 올라갑니다. AB Gutman 외(1938)는 PC 전이가 있는 남성의 혈청에서 산성 인산분해효소(PAP) 활성이 유의미하게 증가한다는 연구를 통해 이를 확인했습니다. 이후 전립선 특이 산성 인산분해효소(PAP)의 아분획을 측정하는 더욱 정확한 방법이 개발되었습니다. 민감도와 특이도가 낮았음에도 불구하고(PAP 증가는 전이성 전립선암의 70~80%에서 동반되었고, 국소적인 경우는 10~30%에 불과했습니다), 이 생물학적 마커는 거의 반세기 동안 비뇨기과 전문의의 주요 진단 도구로 사용되었습니다.

MS Wong 등(1979)은 전립선 특이 단백질을 기술하고 이를 전립선 특이 항원(PSA) 으로 명명했습니다. 그들은 PSA가 전립선에만 국한되어 있으며, 양성 비대증과 전립선암 모두에서 수치가 상승한다는 것을 증명했습니다. PSA를 이용한 검진 프로그램의 도입은 긍정적인 결과를 가져왔습니다. 질병 발견 빈도는 82% 증가했고, 특이 사망률은 8.9%에서 4.9%로 감소했으며, 원격 전이 발생률은 27.3%에서 13.4%로 감소했습니다.

PSA 수치 측정 방법의 불완전성은 특이도가 낮고, 낮은 역치(4ng/ml)에서 위음성 결과가 많이 나오기 때문입니다. 현재 전립선암을 진단하는 다른 지표들이 많이 발견되었습니다.

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E-카드헤린

카드헤린은 Ca+ 의존성 세포간 접착에 중요한 역할을 하는 막 당단백질입니다. 세포간 "가교" 및 이웃 상피 세포와의 연결 손실은 종양 발생의 초기 단계 중 하나로 알려져 있습니다. 전립선암에서 흔히 관찰되는 E-카드헤린 발현 감소는 생존율, 임상적 및 형태학적 병기와 관련이 있습니다.

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4형 콜라겐 분해효소(MMP-2 및 MMP-9)

수많은 연구에서 밝혀진 바와 같이, 종양에서 생성되고 세포간 기질을 파괴하는 주요 효소는 IV형 콜라겐 분해 효소(금속단백분해효소-2, -9; MMP-2 및 MMP-9)입니다. 따라서 콜라겐 분해 효소 생성 증가 정도는 종양의 공격성과 국소 전이 능력을 반영하는 것으로 여겨집니다.

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유전자 p53 및 p63

세포핵에 위치하는 p53 유전자는 종양 성장 억제인자로 여겨집니다. 손상된 DNA를 가진 세포가 분열 주기의 합성 단계에 진입하는 것을 방지하고 세포자멸사를 유도합니다. 정상적으로 기능하는 p53이 손실되면 조절되지 않는 세포 분열이 발생합니다. p63 유전자는 p53의 기능적 상동체입니다. p63은 전립선 상피 기저층에서만 생성되며, 기저층 형성에 중요한 역할을 합니다. 전립선암에서는 p63 발현이 현저히 감소하며, 이는 면역조직화학 검사에서 확인됩니다.

P21Cip1 및 p27Kip1

단백질 p21Cip1과 p27Kip1은 모든 유형의 사이클린 의존성 키나아제(CDK)를 억제하여 세포 분열 주기의 다음 단계로 진입하는 것을 막는 종양 억제인자입니다. p21(CDKN1A)과 p27(CDKN1B)을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 전립선암에서 매우 흔하게 발견되며, 이는 전립선암의 예후가 좋지 않음을 시사합니다.

텔로머라제

대부분의 인간 세포는 정해진 횟수만큼 분열하며, 그 후 세포자멸사(apoptosis)를 겪거나 세포 주기의 G0 단계에 진입합니다. 반복되는 짧은 뉴클레오타이드(TTAGGG)를 포함하는 염색체의 말단 부분인 텔로미어는 세포 분열의 "대응" 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 텔로미어는 세포 분열 시마다 짧아집니다. 그러나 리보핵산단백질 텔로머라제의 도움으로 텔로미어가 연장될 수도 있습니다. 텔로머라제 활성, 글리슨 척도에 따른 선암 분화도, 그리고 종양의 국소적 공격성 사이에는 연관성이 있습니다. 현재 전립선암 치료를 위한 텔로머라제 억제제 개발 가능성이 활발히 연구되고 있습니다.

DDZ/RSAZ

이 유전자는 조직의 발달과 분화에 영향을 미치는 것으로 추정되지만, 그 기능은 아직 확실하게 규명되지 않았습니다. 전립선 선암 조직에서의 유전자 발현은 매우 특이적인 지표입니다. 다양한 유형의 선 병리에서 정상 수치는 최대 34배까지 초과합니다. DD3/PC3A는 신장 조직에서만 미미한 발현이 관찰됩니다. 현재까지 소변에서 DD3/PC3A 발현을 측정하는 방법이 개발되었습니다. 민감도는 82%, 특이도는 76%이며, 음성 및 양성 결과의 예후 유의성은 각각 67%와 87%입니다(PSA 지표는 각각 98%, 5%, 40%, 83%).

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Ki-67(MIB-1) 및 PCNA(증식 세포 핵 항원)

Ki-67과 PCNA는 세포 주기의 모든 활성기(G1, S, G2, M)에서 면역조직화학 검사 중 세포핵에서 검출되지만, G0기에는 존재하지 않아 세포 증식의 효과적인 표지자 및 세포 집단의 성장 분율을 결정하는 데 사용될 수 있습니다. 연구에 따르면 Ki-67과 PCNA는 전립선 및 상피내 종양(II-III 등급)과 선암을 고정확도로 감별할 수 있습니다. 이 지표와 글리슨 점수, PCa 병기, PSA 수치 사이에 상관관계가 발견되었지만, 예후적 유의성에 대한 데이터는 상반됩니다. 현재 근치적 전립선 절제술 후 국소 침윤, 전이 또는 생화학적 재발 위험을 평가하기 위해 Ki-67과 PCNA 검출이 효과적이라는 설득력 있는 증거는 없습니다.

CD44

전립선암에서 골 전이가 발생하는 기전은 아직 명확하게 밝혀지지 않았습니다. 선암 세포는 림프구 및 순환 전구 세포와 동일한 기전을 사용하여 골수 혈관 내피를 침투하는 것으로 추정됩니다. 내피 세포 부착 및 혈관 외 유출에 필요한 조건 중 하나는 세포 표면에 CD44 수용체가 존재하는 것입니다. CD44 발현은 전립선 선암의 77.8%에서 발견되며, 이는 전이 빈도와 상관관계가 있습니다.

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α-메틸 아실-CoA 라세마제(AMACR)

라세마제는 분지 지방산이 R형에서 S형 입체이성질체로 전이되는 과정을 촉매하는 효소입니다. 과산화소체 산화효소가 작용하면 유리 라디칼 생성이 촉진되고 세포 DNA가 손상됩니다. 면역조직화학 검사에서 α-메틸아실-CoA 라세마제의 활성을 측정하면 암과 다른 질환을 구별하고 (생검 검사 시를 포함하여) 질병의 병기를 더욱 정확하게 판단할 수 있습니다.