재생 불량성 빈혈의 발병 기전

다양한 문화적, 전자 현미경적, 조직학적, 생화학적, 효소적 연구 방법에 기초한 현대적 개념에 따르면, 무형성빈혈의 발병 기전에는 세 가지 주요 메커니즘이 중요합니다. 즉, 다능성 줄기세포(PSC)의 직접적 손상, 줄기세포의 미세환경 변화 및 그 결과로 나타나는 기능의 억제 또는 파괴, 그리고 면역병리학적 상태입니다.

현대 개념에 따르면, 세포 및 운동 수준에서 범혈구감소증의 원인은 적혈구, 골수 및 혈소판 생성의 더 성숙한 전구세포와 PSC 수의 현저한 감소입니다. 또한, 충분한 수의 성숙한 후손을 생산할 수 없는 것으로 표현되는 잔류 줄기세포의 질적 결함도 어느 정도 역할을 합니다. PSC 결함은 다양한 원인 요인의 영향으로 나타나거나 악화되는 일차 질환입니다. 재생불량성 빈혈의 발병 기전에서 PSC 결함의 주요 요인으로 간주되는 것은 환자의 골수 세포 군집 형성 능력의 급격한 감소가 관찰되고, 이러한 감소는 임상적 및 혈액학적 관해 기간 동안에도 지속되며, 형태학적으로 결함이 있는 조혈 세포가 발견되어 PSC의 기능적 열등성을 시사하기 때문입니다. PSC 수치가 정상치보다 10% 이상 감소하면 분화와 증식 과정의 불균형이 발생하고 분화가 우세해지는 것으로 알려져 있으며, 이는 골수의 콜로니 형성 능력 감소를 설명하는 데 가장 큰 영향을 미치는 것으로 보입니다. 재생불량성빈혈에서 PSC 결함이 우세하다는 것은 다음과 같은 사실들을 통해 확인됩니다.

• 클로람페니콜(레보마이세틴)을 복용하면 재생불량성빈혈이 발생할 수 있는데, 이는 골수 전구세포에서 아미노산이 미토콘드리아 단백질과 RNA 합성에 통합되는 것을 돌이킬 수 없게 억제하여 세포의 증식과 분화를 방해하기 때문입니다.
• 방사선 노출은 PSC 일부의 죽음을 초래하고, 방사선을 받은 개인의 줄기세포 시스템에서 발생한 변화는 재생불량성빈혈의 원인이 될 수 있습니다.
• 무형성빈혈에 대한 동종골수이식의 효과는 입증되었습니다.
• 재생불량성빈혈과 클론성 질환 사이의 연관성이 확인되었습니다. 재생불량성빈혈이 발작성 야간혈색소뇨증, 골수이형성증후군, 급성 골수성 백혈병으로 전환될 수 있습니다.

현재 조혈 전구세포 풀의 감소는 프로그램된 세포 사멸(세포자멸사) 기전에 의해 매개되는 것으로 여겨지고 있습니다. 조혈 무형성증 발생의 원인은 줄기세포의 세포자멸사 증가로 추정됩니다. 줄기세포의 세포자멸사 감수성 증가는 선천적일 수 있으며(선천성 무형성증의 경우 이러한 기전이 가정됨), 활성화된 면역 반응 참여자에 의한 전구세포자멸사 유전자의 과발현(특발성 무형성증, 공여 림프구 주입 후 무형성증) 또는 골수독성 효과(감마선 조사)에 의해 유발될 수 있습니다. 전구세포 풀의 감소 속도와 세포자멸사의 특정 작용 기전은 AA 변종마다 다르다는 것이 밝혀졌습니다.

재생불량성빈혈 병인의 중요한 측면 중 하나는 조혈 미세환경의 병리입니다. 조혈 미세환경 세포의 주요 결함은 골수 섬유아세포의 군집 형성 기능 감소와 골수 기질 미세환경 세포의 미세구조 및 미세세포화학적 지표 변화로 입증됩니다. 따라서 재생불량성빈혈 환자에서는 골수 실질 내 위치와 관계없이 모든 기질 세포에 공통적인 변화가 총 지방 변성과 함께 관찰됩니다. 또한, 세포질 내 미토콘드리아, 리보솜, 폴리솜 함량의 증가가 관찰되었습니다. 골수 기질 기능의 결함은 기질 세포의 조혈 성장 인자 분비 능력 감소로 이어질 수 있습니다. 바이러스는 조혈 미세환경 변화에 중요한 역할을 합니다. 골수 세포에 영향을 미칠 수 있는 바이러스 그룹이 있는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 바이러스에는 C형 간염 바이러스, 뎅기 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 거대세포바이러스, 파보바이러스 B19, 인간면역결핍바이러스가 있습니다. 바이러스는 조혈 세포에 직접적으로 영향을 미칠 수 있으며, 조혈 미세환경의 변화를 통해 영향을 미칠 수도 있습니다. 전자현미경 검사에서 거의 모든 기질 세포의 핵에서 여러 병리학적 봉입체가 검출되는 것으로 이를 알 수 있습니다. 잔류성 바이러스 입자는 세포의 유전 장치에 영향을 미쳐 다른 세포로의 유전 정보 전달의 적절성을 왜곡하고 세포 간 상호작용을 방해하여 유전될 수 있습니다.

재생불량성빈혈 발생의 면역학적 기전은 중요합니다. 조혈 조직을 표적으로 삼을 수 있는 다양한 면역 현상이 보고되었습니다. T 림프구(주로 CD8 표현형)의 활성 증가와 인터루킨-2 생성 증가 및 인터루킨-1 억제, 자연살해세포 활성 감소, 단핵구의 대식세포 성숙 장애, 인터페론 생성 증가, 그리고 콜로니 형성 세포(CPC)의 활성을 억제하는 항체의 존재 가능성 등이 있습니다. DR-2 조직적합성 항원의 발현 증가와 조혈의 잠재적 억제제인 종양괴사인자(TNF) 수치 상승이 보고되었습니다. 이러한 면역학적 변화는 조혈을 억제하여 조혈 무형성증의 발생에 기여합니다.

따라서, 재생불량성빈혈의 발병은 다인자적 병리학적 메커니즘에 기초하고 있다.

손상 효과로 인해 재생불량성 빈혈 환자의 골수는 여러 가지 중대한 변화를 겪습니다. 필연적으로 증식하는 조혈 세포의 함량이 감소하여 골수의 세포질(핵 생성)이 다양한 정도로 감소하고, 골수가 지방 조직으로 대체(지방 침윤)되며, 림프 구성 요소와 기질 세포의 수가 증가합니다. 심한 경우에는 조혈 조직이 거의 완전히 사라집니다. 재생불량성 빈혈에서 적혈구의 수명이 단축되는 것으로 알려져 있는데, 이는 대개 개별 적혈구 효소의 활성 감소로 인한 것입니다. 질병이 악화되는 동안 태아 헤모글로빈 수치가 증가합니다. 또한, 적혈구 세포의 골수 내 파괴가 발생하는 것으로 알려져 있습니다.

백혈구 생성 장애는 과립구 수 감소 및 기능 장애로 나타나며, 림프구 풀의 구조적 변화와 림프구 동역학 장애가 동반됩니다. 체액성 면역 지표(면역글로빈 G와 A 농도) 및 비특이적 방어 인자(베타-리신, 리소자임)의 감소가 나타납니다. 혈소판 생성 장애는 혈소판 감소증, 골수 거핵구 수의 급격한 감소, 그리고 다양한 형태학적 변화로 나타납니다. 혈소판의 수명은 다소 단축됩니다.

유전성 재생불량성빈혈의 발병 기전에서 유전적 결함과 배아 발생 초기 단계의 불리한 영향이 매우 중요합니다. 현재 유전성 재생불량성빈혈의 발생은 선천성 배아줄기세포(PSC)의 세포자멸사 경향 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 판코니빈혈은 상염색체 열성으로 유전될 수 있으며, 환자의 약 10~20%는 근친혼에서 태어납니다. 판코니빈혈 소아를 대상으로 실시한 세포유전학 연구에서 1번 염색체와 7번 염색체의 변화(완전 또는 부분 결실 또는 변형)로 인해 다양한 염색체 이상(염색체 절단, 갭, 재배열, 교환, 내재중복)의 형태로 염색체 구조에 뚜렷한 변화가 나타났습니다. 이전에는 판코니빈혈의 발병 기전이 DNA 복구 결함에 기인한다고 여겨졌는데, 이는 파코니빈혈 진단에 클라스토겐(clastogen)이라는 여러 물질이 사용되기 때문이며, 이는 위에서 언급한 기전을 시사합니다. 이러한 물질들(미토마이신 C, 디에폭시부탄, 질소 머스타드)은 가닥간 교차 결합, 가닥내 교차 결합, 그리고 DNA 절단을 유발하여 DNA를 손상시킵니다. 현재, 다른 가설은 파코니빈혈 세포의 미토마이신 C에 대한 민감도 증가가 DNA 교차 결합 이상보다는 산소 라디칼에 의한 손상 때문이라는 것입니다. 산소 자유 라디칼에는 슈퍼옥사이드 음이온, 과산화수소, 그리고 히드록실 라디칼이 포함됩니다. 이들은 돌연변이 유발 물질이며, 특히 히드록실 이온은 염색체 이상과 DNA 절단을 유발할 수 있습니다. 산소 자유 라디칼을 제거하고 세포를 손상으로부터 보호하는 다양한 해독 기전이 존재합니다. 이러한 해독 기전에는 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD)와 카탈라아제가 포함됩니다. 판코니빈혈 환자의 림프구에 SOD 또는 카탈라아제를 첨가하면 염색체 손상이 감소합니다. 재조합 SOD를 사용한 임상 연구에서는 일부 경우 SOD 투여가 염색체 손상 횟수를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이 데이터는 판코니빈혈 환자의 미토마이신 C에 대한 세포 민감도 증가에서 산소 자유 라디칼의 역할을 재고하고 이러한 상황에서 세포자멸사의 역할을 연구하는 데 기초가 되었습니다. 미토마이신 C는 불활성화된 상태로 산화물로 존재합니다. 세포 내 여러 효소가 미토마이신 C 분자에서 전자 하나의 손실을 촉매하여 활성이 높아집니다. 저산소 세포주에 존재하는 낮은 산소 농도에서 미토마이신 C는 DNA와 반응하여 가교 결합을 형성합니다. 그러나 정상 세포 배양에서 흔히 나타나는 높은 산소 농도에서는 미토마이신 C가 산소에 의해 과산화되어 산소 자유 라디칼을 형성하고 DNA 가교 결합 능력이 현저히 감소합니다. 특수 연구 시스템을 이용한 세포자멸사 연구에 따르면, 낮은 산소 농도(5%)에서는 정상 세포와 판코니빈혈 환자의 세포에서 세포자멸사 정도에 차이가 없었습니다. 그러나 높은 산소 농도(20%)에서는미토마이신 C의 영향으로 자유 라디칼 형성을 촉진하는 물질로 인해 파코니 빈혈 환자의 세포에서는 세포사멸이 더 두드러지고 정상 세포에 비해 질적으로 다릅니다.

블랙팬-다이아몬드 빈혈의 경우, 이 질환이 적혈구 생성을 지원하는 미세환경의 능력 상실이나 적혈구 전구세포에 대한 면역 반응과 관련이 없다는 것이 확립되었습니다(이 가설을 뒷받침하는 연구에서는 수혈 의존적 동종면역이 나타났습니다). 블랙팬-다이아몬드 빈혈 발생에 대한 가장 유력한 가설은 초기 조혈 단계(최초 적혈구 전구세포 또는 만능줄기세포)에서 신호 전달 기전이나 전사 인자의 세포 내 결함입니다. 이러한 변화는 적혈구 세포의 세포자멸사(apoptosis)에 대한 민감도를 증가시킬 수 있습니다. 에리스로포이에틴 없이 시험관 내에서 배양했을 때, 이러한 세포는 대조군 개체의 정상 세포보다 더 빠르게 프로그램된 세포사(programmed cell death)에 진입합니다.

블랙팬-다이아몬드 빈혈의 유전학적 특징: 75% 이상의 사례가 산발성이며, 25%의 환자는 리보솜 단백질 S19를 암호화하는 19ql3 염색체에 위치한 유전자에 돌연변이가 있습니다. 이 돌연변이의 결과로 블랙팬-다이아몬드 빈혈이 발생합니다. 이 유전자 돌연변이는 산발성 빈혈과 가족성 빈혈 모두에서 발견되는데, 한 가족 내에 여러 명의 환자가 이 빈혈을 가진 경우입니다. 가족성 빈혈에는 환자와 부모 중 한 명에게 빈혈의 명확한 우성 유전이 있거나, 형제자매가 연이어 태어난 경우가 포함됩니다. 상염색체 열성 유전 및 X-연관 유전의 가능성도 배제할 수 없습니다. 대부분의 블랙팬-다이아몬드 빈혈 환자에서 무작위적 이상, 예를 들어 1번 염색체와 16번 염색체 이상이 발견되었습니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]