항우울제

항우울제는 다양한 화학 구조를 가진 합성 약물과 천연적으로 유래된 약물(예: 세인트존스워트 유도체)을 포함하는 향정신성 약물 그룹입니다.

항우울제를 임상적으로 사용한 지 거의 반세기가 넘었고, 이를 체계화하기 위해 다양한 방법론적 접근 방식이 사용되었습니다.

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약력학적 분류

이는 항우울제가 다양한 신경전달물질계에 미치는 영향의 결과를 반영하는 효과에 대한 아이디어를 기반으로 합니다. 주요 작용 기전에 따라 약물은 다음과 같은 그룹으로 나뉩니다.

1. 신경전달물질 흡수 억제제.
2. 신경아민을 파괴하기 위한 대사 경로 차단제.
3. 세로토닌 재흡수 활성제.
4. 수용체 작용 기전을 갖는 항우울제.

이러한 구분은 항우울제의 주요 약리학적 작용만을 반영하기 때문에 다소 자의적입니다. 실제 적용을 위해서는 약물의 약리학적 특성에 대한 전체적인 평가가 중요하며, 여기에는 약물의 주요 적용 지점과 다른 수용체에 미치는 영향의 특성이 모두 포함됩니다.

아래는 러시아 연방에 등록된 항우울제 그룹뿐만 아니라 해외 병원에서 사용되는 항우울제 그룹에 대한 설명입니다. 해외 병원에서 사용되는 항우울제에 대한 설명은 현존하는 항우울제 중 특정 약물의 장단점을 개업 의사들에게 알리기 위해 작성되었습니다.

항우울제의 혼합 분류

이 분류는 지난 세기 중반에 만들어졌으며, 약물을 비가역적 MAO 억제제와 TA의 두 가지 주요 그룹으로 구분하는 데 사용되었습니다. 이 분류는 정신의학 발전의 초기 단계에서 중증 내인성 우울증은 티아지드계 이뇨제로 더 잘 치료되고, 신경증성 우울증에서는 MAO 억제제 투여가 더 효과적이라는 것이 밝혀졌기 때문에 임상적으로 중요한 의미를 지녔습니다. 따라서 이 분류는 약물을 구분하는 두 가지 원칙, 즉 화학 구조와 치료 효과의 특성을 동시에 적용했습니다. 현재 이 분류는 더 중요한 역사적 의미를 지니지만, 이후 항우울제 구분의 주요 원칙을 정립하는 데 있어 중요한 역할을 했습니다.

화학 구조에 따른 항우울제 분류

임상적 측면에서는 항우울제 치료의 효과나 부작용에 대한 정보를 제공하지 않기 때문에 정보가 부족합니다. 그러나 입체화학적 특성을 고려할 때 새로운 약물의 합성에 매우 중요합니다. 예를 들어 R-거울상 이성질체와 함께 시탈로프람 분자에 포함된 에스시탈로프람을 분리했습니다. R-시탈로프람이 제거된 후, 새로운 항우울제는 세로토닌 재흡수에 더욱 강력한 효과를 발휘하여 이전 약물보다 임상적 효능과 내약성이 향상되었습니다. 이 약물의 개발로 연구자들은 "알로스테릭 조절"에 대해 논의할 수 있게 되었고, 이는 특별한 종류의 항우울제, 즉 알로스테릭 세로토닌 재흡수 억제제의 등장으로 이어졌습니다.

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시냅스 전 신경전달물질 흡수 억제제

현재 이러한 항우울제는 임상에서 가장 널리 사용되고 있습니다. 이 그룹의 창시자인 이미프라민의 항우울 작용 기전을 설명하는 첫 번째 가설은 아드레날린계에 미치는 영향을 강조했습니다. 이는 J. Glowinski와 J. Axelrod(1964)의 연구에서 더욱 발전되었는데, 이들은 이미프라민이 시냅스전 신경 섬유 말단에서 노르에피네프린의 재흡수를 억제하여 시냅스 간극의 매개체 양을 증가시킨다는 것을 보였습니다. 이후, 이미프라민이 노르에피네프린의 재흡수뿐만 아니라 세로토닌의 재흡수도 억제한다는 사실이 밝혀졌습니다.

같은 해에 최초의 항우울제의 임상 효과와 약리학적 특성 사이의 연관성을 규명하려는 시도가 처음으로 이루어졌습니다. 세로토닌 재흡수 차단과 그 축적이 기분 개선으로 이어지고, 노르에피네프린 재흡수 차단은 활동 증가와 상관관계가 있다는 가설이 제시되었습니다. 그러나 초기 가설에 근거하여 항우울제의 약리학적 효과(신경전달물질 수치 증가)가 거의 즉각적으로 나타나고 치료 효과는 2~3주 후에야 나타난다는 사실을 설명하기는 어려웠습니다. 이후 항우울제의 치료 효과는 신경전달물질 재흡수 억제 현상보다는 시냅스 수용체의 민감도 변화와 관련이 있다는 것이 밝혀졌습니다. 이는 항우울제의 치료 효과에 대한 적응 가설 발전의 시발점이 되었습니다. 연구에 따르면 대부분의 항우울제를 만성적으로 사용하면 시냅스 후 막에 여러 가지 변화가 나타나는데, 세로토닌 5-HT2 및 α2 아드레날린 수용체 밀도 감소, GABA 작용 수용체 수 증가 등이 있습니다. 새로운 개념 중 하나는 우울증이 신경망 손상의 결과이며, 항우울제의 작용은 손상된 신경망의 정보 처리 과정을 개선하는 것이라고 제안합니다. 이러한 신경망 손상의 근본 원인은 신경가소성 과정의 위반입니다. 따라서 항우울제를 장기간 사용하면 해마와 뇌의 다른 변연계 부위에서 새로운 뉴런의 발달이 증가한다는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 관찰은 약물의 종류와 관계없이 항우울제가 처방될 때 나타나는 특이한 작용의 원인을 이해하는 데 특히 중요합니다. 즉, 세포 반응이 시간적으로 지연되는데, 이것이 항우울제 치료에 대한 지연된 반응의 이유를 설명합니다.

이미프라민이 발견된 후, 새로운 약물의 합성은 유사한 화학 구조를 갖는 약물을 만드는 경로를 따랐으며, 이러한 약물은 여전히 전통적으로 삼환계 항우울제라고 불립니다.

영어와 러시아어 문헌 간에는 용어에 차이가 있습니다. 예를 들어, 러시아어 문헌에서 "삼환계 항우울제"(TA)라는 용어는 삼환 구조만 가진 항우울제를 지칭하는 반면, 영어 문헌에서는 삼환계 항우울제 그룹에 삼환 및 사환 구조를 모두 가진 약물을 포함합니다. 이러한 접근 방식은 어느 정도 인위적입니다. 삼환 및 사환 구조를 가진 약물은 화학 구조뿐만 아니라 작용 기전도 다르기 때문입니다. 예를 들어, 사환계 항우울제인 미안세린은 시냅스 전 α2-아드레날린 수용체를 차단하여 노르에피네프린의 방출을 증가시키는 독특한 작용 기전을 가지고 있습니다.

이후 임상 사용 경험이 축적되면서, 특정 수용체에 선택적으로 영향을 미치는 능력, 즉 선택성을 고려한 약물 개발이 이루어졌습니다. 신경전달물질 재흡수의 비선택적 억제제도 있습니다.

고전적인 삼환계 항우울제는 질소 부분(측쇄)의 메틸기 수에 따라 2차 아민과 3차 아민으로 나뉩니다. 3차 아민에는 아미트립틸린, 이미프라민, 클로미프라민이 포함되고, 2차 아민에는 노르트립틸린과 데시프라민이 포함됩니다. 3차 아민은 세로토닌 수용체에 대한 친화도가 더 높은 반면, 2차 아민은 노르아드레날린 수용체에 대한 친화도가 더 높은 것으로 알려져 있습니다. 클로미프라민은 고전적인 삼환계 항우울제 중 세로토닌 재흡수에 가장 큰 영향을 미칩니다. 3차 아민과 관련된 모든 약물은 노르에피네프린 재흡수에 거의 동일한 영향을 미칩니다. 일부 저자들은 세로토닌(S-TA) 및 노르아드레날린(N-TA) 작용이 우세한 삼환계 항우울제를 분리하는 것이 적절하다고 생각합니다. SN에 따르면 Mosolova(1995)에 따르면 이러한 구분의 임상적 중요성은 의심스럽고, 이는 노르아드레날린 및 세로토닌 시스템이 서로 밀접하게 관련되어 있다는 사실뿐만 아니라 대부분의 TA가 선택적이지 않고 노르에피네프린과 세로토닌의 시냅스 전 흡수를 거의 동등하게 차단한다는 사실 때문입니다. 이는 3차 아민이 체내에서 2차 아민으로 대사된다는 사실로 확인됩니다. 노르에피네프린 전달에 영향을 미치는 이러한 약물의 활성 대사산물인 데시프라민, 노르트립틸린 및 데스메틸클로미프라민은 약물의 통합 항우울 효과에 참여합니다. 따라서 대부분의 전통적인 TA는 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수에 모두 영향을 미치는 약물입니다. 이 그룹의 항우울제에 속하는 모든 약물은 도파민 재흡수에 매우 미미한 영향을 미칩니다. 동시에, 이들은 광범위한 신경화학적 프로파일을 가진 화합물이며, 다양한 이차적인 약력학적 효과를 유발할 수 있습니다. 모노아민의 흡수뿐만 아니라 중추 및 말초 무스카린성 콜린성 수용체, α2-아드레날린 수용체, 그리고 히스타민 수용체에도 영향을 미칠 수 있으며, 이는 대부분의 치료 부작용과 관련이 있습니다.

고전적인 삼환계 항우울제의 부작용은 다양합니다.

건조증, 동공확장, 안구내압 상승, 조절 장애, 빈맥, 변비(마비성 장폐색까지), 소변 잔류는 TA의 말초 항콜린 작용과 관련이 있습니다.

이러한 점에서, 이 약물들은 녹내장, 전립선 비대증에는 금기입니다. 말초 항콜린 효과는 용량 의존적이며, 용량을 감량하면 사라집니다.

이러한 항우울제의 중추성 항콜린 효과는 복용 시 섬망 및 발작 발생 가능성과 관련이 있습니다. 이러한 부작용은 용량 의존적 효과를 나타냅니다. 특히, 아미트립틸린의 혈중 농도가 300ng/ml를 초과하면 섬망 발생 위험이 증가하며, 아미트립틸린 복용 시 농도가 450ng/ml에 도달하면 섬망 발생 위험이 유의하게 증가합니다. 항콜린 효과는 빈맥 발생에도 영향을 미칠 수 있습니다.

진정 효과는 이러한 항우울제에 의한 히스타민 H1 수용체 차단과 관련이 있습니다. 우울증과 관련된 수면 장애 치료에 사용될 수 있지만, 주간 졸음은 종종 치료를 복잡하게 만들고 환자가 약물 복용에 부정적인 태도를 갖게 합니다. 진정 효과가 있는 약물은 치료 초기 단계에서는 심각한 불안을 겪는 환자에게 처방하는 것이 적절하지만, 후기 단계에서는 과도한 진정 작용으로 인해 환자의 상태를 적절하게 평가하기 어렵습니다.

고전적 TA는 심각한 심장 독성을 나타내는데, 이는 심장의 방실결절과 심실에서 전도 장애(퀴닌 유사 효과), 부정맥, 심근 수축력 감소 등의 형태로 나타납니다.

장기간 고전적인 TA를 사용하면 식욕이 증가하고, 그에 따라 체중이 증가할 수 있으며, 이로 인해 우울증에서 대사 증후군이 발생할 위험이 더욱 커집니다.

고전적인 TA를 처방할 때 매우 주의해야 하는 중요한 이유 중 하나는 약물 과다 복용과 관련된 자살의 빈도입니다. 문헌에서는 이러한 약물 사용과 자살 시도의 치명적 결과 사이에 직접적인 연관성이 있다고 지적합니다.

치료 부작용으로 인해 고전적 항우울제(TA)를 처방할 때는 주의가 필요합니다. WHO 전문가들이 개발한 현대 우울증 치료 기준에 따르면, 이러한 약물은 1차 치료제가 아니며, 두 가지 이유로 병원에서만 사용이 권장됩니다. 첫째, 다양한 부작용이 많기 때문입니다. 둘째, 고전적 항우울제를 처방할 때는 용량 조절이 필요합니다. 이러한 약물을 처방하기 전에 환자는 임상적으로 유의미한 신체 질환을 배제하기 위한 검사를 받아야 합니다. 심독성 효과가 뚜렷하므로, 이 약물군을 처방하기 전에 심전도(ECG) 검사를 실시해야 합니다. QT 간격이 450ms를 초과하는 환자는 심혈관계 합병증 발생 위험군이므로 이러한 약물의 사용은 바람직하지 않습니다. 녹내장이나 전립선 선종이 있는 경우에도 고전적 항우울제 처방의 금기 사항입니다.

SSRI는 화학 구조(단환, 이환, 다환)는 다양하지만 작용 기전은 공통적인 약물군입니다. SSRI의 항우울 효과는 다수의 대조 연구에서 입증되었습니다. SSRI는 우울증 치료뿐만 아니라 우울 스펙트럼 장애(강박 장애, 불안 및 공포 장애, 사회 공포증 등) 치료에도 널리 사용되고 있습니다. 현대 세계 임상에서 SSRI는 우울증 치료의 1차 치료제로 사용되고 있습니다. 이 그룹에는 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람의 6가지 항우울제가 포함됩니다.

플루옥세틴은 모든 SSRI 중 5-HT2c 수용체에 가장 강력한 억제 효과를 나타냅니다. 이 수용체의 억제는 노르에피네프린과 도파민 시스템의 활성에 영향을 미칩니다. 이러한 효과는 다른 SSRI보다 더 강하게 발현되는 약물의 활성화 특성을 결정합니다. 임상적 관점에서 이 효과는 불확실하다고 할 수 있습니다. 한편으로는 5-HT2c 수용체에 대한 이 약물의 효과는 불면증, 불안 증가, 그리고 초조함을 유발할 수 있습니다. 다른 한편으로는 이러한 약리학적 효과는 과다수면증, 억제, 그리고 무감각성 우울증 환자에게 바람직합니다.

세르트랄린은 이 계열의 다른 항우울제와 달리 도파민 재흡수를 차단하는 능력이 있지만, 세로토닌 재흡수 억제보다는 약합니다. 도파민 재흡수에 대한 영향은 고용량으로 투여 시 나타납니다. 도파민 수용체 친화력으로 인해 추체외로 증상을 유발할 수 있습니다. 세르트랄린은 우울증, 장기 우울증, 정신병적 우울증 치료에 효과적입니다.

플루복사민은 독특한 임상 효과를 보이는데, 이는 인지 활동 자극과 관련된 D1 수용체에 대한 효과라는 이차적인 약력학적 특성으로 설명될 수 있습니다. 따라서 플루복사민은 심각한 인지 장애를 동반한 노인 우울증 치료에 선택 약물로 고려될 수 있습니다. 또한, 인지 과정과 기억력에 긍정적인 영향을 미치므로 정신적인 작업을 하는 환자에게 사용하는 것이 바람직합니다.

파록세틴은 가장 강력한 세로토닌 재흡수 억제제이며, 다른 SSRI보다 노르에피네프린 재흡수를 더 강력하게 억제합니다. 이러한 효과는 파록세틴에서 TA(아미트립틸린)만큼 뚜렷하지 않습니다. 또한, 이 약물은 다른 SSRI와 비교하여 무스카린 수용체에 대한 친화도가 가장 높습니다. 따라서 파록세틴 사용 시 변비, 요폐, 체중 증가 경향이 더 자주 보고됩니다. 또한, 다른 약물보다 진정 효과가 강하여 중증 불안 환자의 치료에 사용될 수 있습니다.

시탈로프람은 다른 SSRI에 비해 히스타민 H1 수용체에 대한 친화도가 가장 높습니다. 예를 들어, 이 약물의 H1 수용체 친화도는 플루복사민보다 100배 이상 높습니다. 이는 시탈로프람이 탄수화물 섭취에 대한 갈망을 증가시켜 비만을 유발하는 것과 관련이 있습니다.

에스시탈로프람은 시탈로프람의 활성 S-거울상 이성질체입니다. 에스시탈로프람은 다른 세로토닌성 항우울제와는 약간 다른 작용 기전을 가지고 있습니다. 세로토닌 수송체 단백질의 일차 결합 부위뿐만 아니라 이차 결합 부위(알로스테릭 결합 부위)와도 상호작용하여, 알로스테릭 결합의 조절 효과로 인해 세로토닌 재흡수를 더욱 빠르고 강력하며 지속적으로 차단합니다. 동시에, 에스시탈로프람은 시탈로프람에 비해 히스타민 H1 수용체에 대한 친화도가 낮은 것이 특징입니다.

SSRI의 부작용은 세로토닌 전달에 미치는 영향과 관련이 있습니다. 세로토닌 수용체는 중추신경계와 말초신경계뿐 아니라 기관과 조직(기관지 평활근, 위장관, 혈관벽 등)에도 널리 존재합니다. 가장 흔한 부작용은 위장관 장애로, 메스꺼움, 드물게는 구토, 설사(세로토닌 아형 3의 5-HT3 수용체의 과도한 자극으로 인해 발생)가 있습니다. 이러한 장애는 치료 초기 단계에서 매우 흔하게(25~40%의 경우) 발생하며 일시적입니다. 발생 가능성을 줄이기 위해, 약물의 일일 용량을 낮게 시작하여 치료 4~5일째에 용량을 증량하는 것이 좋습니다.

세로토닌 수용체의 흥분은 떨림, 과반사, 운동 조정 장애, 구음 장애, 두통을 동반할 수 있습니다. SSRI(특히 파록세틴, 세르트랄린)를 복용하는 환자의 약 30%는 발기 부전, 사정 지연, 부분적 또는 완전한 무오르가즘증으로 나타나는 성기능 장애를 경험하며, 이는 종종 치료 중단으로 이어집니다. 이러한 부작용은 용량 의존적이며, 발생 시 약물 용량 감량이 권장됩니다.

이러한 항우울제 치료 시 가장 위험한 합병증은 "세로토닌 증후군"입니다. SN Mosolov 외 연구진(1995)에 따르면, 세로토닌 증후군의 초기 증상은 주로 위장관과 신경계에 영향을 미칩니다. 초기에는 메스꺼움, 복부 산통, 복부 팽만감, 묽은 변, 메스꺼움, 드물게는 구토 및 기타 소화불량 증상이 나타납니다. 신경학적 증상으로는 추체외로 증상(떨림, 구음 장애, 불안, 근육 과긴장), 과반사, 근간대성 경련 등이 있으며, 이는 대개 발에서 시작하여 전신으로 퍼집니다. 운동 실조와 같은 운동 장애가 발생할 수 있습니다(검사를 통해 확인 가능). 세로토닌성 항우울제는 심혈관계에 거의 영향을 미치지 않으며 심박수를 늦출 수도 있지만, 세로토닌 증후군이 발생하면 빈맥과 혈압 상승이 종종 관찰됩니다.

전반적인 상태가 악화됨에 따라 많은 환자들이 조증과 유사한 상태(정서 역전과 혼동하지 말 것)를 보이는데, 이는 생각의 비약, 언어 장애의 가속화, 수면 장애, 과잉 행동, 그리고 때로는 혼란과 방향 감각 상실 증상을 동반합니다. 세로토닌 증후군의 마지막 단계는 신경근육통(NMS)의 증상과 매우 유사합니다. 체온이 급격히 상승하고, 땀을 많이 흘리며, 가면을 쓴 듯한 얼굴이 되고, 얼굴에 기름기가 나타납니다. 급성 심혈관 질환으로 사망합니다. 이러한 악성 질환은 매우 드물지만(SSRI와 MAO 억제제를 병용한 사례가 보고된 바 있음), 세로토닌성 약물과 병용 요법을 시행할 경우 특징적인 위장관 및 신경계 장애가 매우 흔하게 발생하며, 일부 자료에 따르면 MAO 억제제와 병용 요법을 시행할 경우 환자의 거의 절반에서 특징적인 위장관 및 신경계 장애가 발생합니다.

세로토닌 증후군이 발생하면 약물 복용을 즉시 중단하고 환자에게 항세로토닌제(베타 차단제(프로프라놀롤), 벤조디아제핀 등)를 처방해야 합니다.

선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제는 이중 작용 약물이라고도 합니다. 이 약물들은 고전적인 항우울제(TA)처럼 두 가지 신경전달물질의 재흡수를 억제하는 작용 기전을 가지고 있지만, 내약성 측면에서는 SSRI에 더 가깝습니다. 임상 시험을 통해 이 약물들은 강력한 갑상선자극호르몬 억제 작용을 가진 항우울제임이 입증되었습니다.

벤라팍신은 M-콜린성 수용체, α-아드레날린 수용체 또는 H1 수용체에 대한 친화성이 없습니다. 치료 범위가 넓습니다. 세로토닌과 노르에피네프린 재흡수 차단은 용량 의존적입니다. 고용량의 약물을 사용할 경우 혈압 상승 위험이 있습니다. 벤라팍신 복용을 중단하면 금단 증후군이 자주 발생합니다.

둘록세틴은 벤라팍신과 마찬가지로 M-콜린성 수용체, α-아드레날린성 수용체, 또는 β-아드레날린성 수용체에 대한 친화도가 유의미하지 않습니다. 노르에피네프린 전달에 미치는 영향 측면에서 둘록세틴은 이 계열의 다른 약물들을 크게 능가합니다. 노르에피네프린 대사에 미치는 강력한 영향으로 인해 벤라팍신은 빈맥 발작 및 혈압 상승 위험 때문에 SSRI보다 내약성이 좋지 않습니다.

밀나시프란은 세로토닌보다 노르에피네프린 전달에 더 강력한 효과를 나타냅니다. 최소 용량(50mg/일)에서는 밀나시프란이 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제로 작용하지만, 용량을 증가시키면 세로토닌 작용이 추가됩니다. 다른 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제와 마찬가지로 밀나시프란은 M-콜린성 수용체, α-아드레날린 수용체 또는 H1 수용체 등에 대한 친화성이 없습니다. 부작용 측면에서 밀나시프란은 SSRI와 유사하지만, 현기증, 발한 증가, 요폐가 더 자주 보고됩니다.

신경아민 대사 경로 차단제(모노아민 산화효소 억제제)

MAO는 모노아민의 산화적 탈아민화를 촉매하는 특정 효소로, 세로토닌, 노르에피네프린, 그리고 부분적으로 도파민의 대사 및 불활성화에 핵심적인 역할을 합니다. MAO 억제제의 작용 기전은 이 효소를 차단하여 모노아민 신경전달물질의 대사적 분해를 늦추고 세포 내 함량과 시냅스 전 방출을 증가시키는 것입니다. 이러한 억제 효과는 약물의 단일 사용만으로도 명백하게 나타납니다. MAO 억제제는 또한 음식과 함께 체내로 유입되는 베타-페닐에틸아민, 도파민, 티라민의 탈아민화를 유발합니다. 비선택적 비가역적 MAO 억제제에 의한 티라민 탈아미노화 반응의 저해는 소위 치즈(또는 티라민) 증후군을 유발하는데, 이는 티라민이 풍부한 식품(치즈, 크림, 훈제육, 콩류, 맥주, 커피, 적포도주, 효모, 초콜릿, 소간 및 닭 간 등)을 섭취할 때 고혈압성 위기가 발생하는 것으로 나타납니다. 비선택적 비가역적 MAO 억제제를 사용하는 경우, 이러한 식품은 식단에서 제외해야 합니다.

MAO 억제제는 두 그룹으로 나뉩니다.

• 비선택적 비가역적 MAO 억제제(니알라미드)
• 선택적 가역적 MAO 억제제(피를린돌, 모클로베마이드, 베폴, 테트린돌).

비가역적 MAO 억제제의 부작용(간독성, 티라민의 혈압 상승 효과 증가)의 심각성과 잠재적 위험성을 확인한 임상 경험은, 장기간 복용 시 또는 효소 활성의 비가역적 억제로 인해 MAO 억제제의 광범위한 사용을 중단해야 한다는 것을 시사했습니다. 현재 MAO 억제제는 2차 치료제로만 고려되고 있습니다.

선택적 가역적 MAO 억제제는 높은 항우울 활성, 우수한 내약성, 낮은 독성을 가지고 있습니다. TA 및 SSRI만큼 효과적이지만 비가역적 MAO 억제제보다는 다소 효과가 떨어지는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 약물의 부작용으로는 경미한 구강 건조, 빈맥, 소화불량 증상이 있으며, 드물게 현기증, 두통, 불안, 불안, 피부 알레르기 반응이 발생할 수 있습니다. MAO 억제제를 세로토닌 수치를 증가시키는 다른 항우울제(SSRI, TA, 특정 세로토닌성 항우울제)와 병용할 경우 세로토닌 증후군이 발생할 위험이 높습니다. 심각한 부작용 발생을 예방하기 위해 세로토닌성 약물을 처방할 때는 약물의 반감기에 따라 다르지만, 비가역적 MAO 억제제 처방 전후 최소 2주 간격을 두어야 합니다. 플루옥세틴 투여 후 MAO 억제제를 사용하는 경우, 약물 휴약 기간은 4주로 연장됩니다. 가역적 MAO 억제제인 모클로베미드 투여 후 세로토닌성 약물을 처방하는 경우, 투여 기간을 3일로 단축할 수 있습니다. 가역적 MAO 억제제를 사용할 경우 티라민 함유 제품에 대한 식이 제한은 그다지 엄격하지 않지만, 약물 용량에 따라 달라집니다. 따라서 모클로베미드를 900mg/일 이상의 용량으로 사용할 경우, 티라민과의 상호작용 위험이 임상적으로 중요해집니다.

피를린돌(피라지돌)은 30여 년 전 러시아 연방 보건부 정신의학 연구소의 약리학자와 정신과 의사들이 공동으로 개발한 가정용 항우울제입니다. 이 약물은 약 20년 동안 우울증 치료에 성공적으로 사용되었으나, 경제 상황으로 인해 생산이 중단되었습니다. 10년간의 생산 중단 후 2002년에 생산이 재개되었습니다.

이 약물은 선택적 가역적 MAO 억제제의 초기 대표 약물 중 하나입니다. 화학 구조상 사환계 항우울제 그룹에 속합니다. 피를린돌은 MAO 활성을 억제하는 동시에 모노아민의 대사적 파괴 경로를 차단하여 세로토닌과 아드레날린을 선택적으로 탈아민화하는 독특한 작용 기전을 보입니다. 이러한 방식으로 현재 알려진 우울증의 신경화학적 기전에 작용함으로써 이 약물은 항우울 효과를 발휘합니다.

피를린돌은 빠르게 흡수되며, 음식 섭취에 따라 흡수가 느려집니다. 생체이용률은 20~30%입니다. 약물의 95% 이상이 혈장 단백질과 결합합니다. 주요 대사 경로는 신장입니다. 피를린돌의 약동학은 용량 의존성이 선형적이지 않습니다. 반감기는 1.7~3.0시간입니다.

피를린돌이 개발된 후 20년 동안의 과학적 연구 결과는 이 약물의 독창성을 입증했습니다. 이 연구들은 피를린돌이 우울증 증상에 대해 확실한 효능을 보이며, 치료 효과가 상당히 빠르게 나타나며, 높은 안전성을 가지고 있음을 보여주었습니다. 피를린돌은 1세대 항우울제보다 항정신병 효과 면에서 우월하지 않았고, 오히려 그보다 뒤떨어졌지만, 정신병적 증상의 악화, 초조, 정동 역전을 유발하지 않는다는 점에서 어느 정도 이점을 보였습니다. 피를린돌의 활성화 효과는 억제 및 무기력 증상에 대한 완화 효과가 특징이며, 불안, 초조, 긴장을 증가시키지 않았습니다. 우울증 증상에 대한 이 약물의 광범위한 치료 효과는 만장일치로 인정되었으며, 이러한 점에서 피를린돌은 보편적이고 균형 잡힌 작용을 하는 약물로 불렸습니다. 피를린돌의 항우울 작용에서 가장 흥미로운 특징은 티아지드계 이뇨제의 특징으로 알려진 과진정, 졸음, 억제 증가 없이 활성 작용과 동시에 항불안 효과를 나타낸다는 점입니다. 피를린돌의 활성 작용과 항불안 작용 사이에 뚜렷한 분리가 없다는 점은 우울증 증상에 대한 조화로운 치료 효과를 입증했습니다. 이 약물의 임상 연구 초기부터 용량 의존적인 효과가 관찰되었습니다. 소량 및 중용량(75~125mg/일)으로 약물을 투여했을 때 활성 효과가 더욱 뚜렷하게 나타났으며, 용량을 증가시키면(최대 200mg/일 이상) 항불안 효과가 더욱 뚜렷해졌습니다.

피를린돌이 임상에 복귀하면서 항콜린성 부작용이 거의 없고, 효능과 가용성이 비교적 높기 때문에 새로운 항우울제와 경쟁할 수 있는 수요와 능력이 입증되었습니다. 특정 임상 상황에서 항우울제를 선택해야 하는 임상의의 관점에서, 피를린돌은 고유한 치료적 영역을 가지고 있다는 점이 중요합니다. 경증 및 중등도 우울증의 비정형적 양상과 불안-건강염려증 장애의 유병률이 증가함에 따라 치료적 영역이 크게 확장되었습니다. 정신과 의사와 내과 의사 모두 이러한 광범위한 질환의 치료에 참여하고 있습니다. 피를린돌 처방은 전적으로 정당하며, 모호하고 명확하게 정의되지 않았거나 다형성 우울증 증후군, 그리고 우울증의 구조적 구성 요소의 심도와 변동성이 심한 불안정한 상태에서 가장 큰 효과를 보입니다.

현재까지 수행된 연구에서 피를린돌의 정신약리학적 활성은 AB Smulevich(2003)가 이해한 긍정적 효능과 부정적 효능의 개념 관점에서 평가되었습니다. 비정신병적 우울증 치료에서 피를린돌은 긍정적 효능이 우세한 우울증(활력, 불안, 그리고 세네스토-히포콘드리아 증상)에서 신뢰할 만한 효능을 나타내는 것으로 나타났습니다. 부정적 효능을 보이는 우울증(무감각역동성, 비인격화)은 피를린돌 치료에 유의미하게 더 낮은 반응을 보였습니다.

일반 정신의학에서의 약물 사용 외에도, 피를린돌은 식물인간 및 신체화 우울증 치료 등 다양한 내부 장기 병리와 관련된 정서 장애를 완화하는 데 성공적으로 사용될 수 있음이 입증되었습니다. 정신 및 신체 병리와 병용 시 약물의 우수한 내약성과 기본 치료와의 병용 가능성이 입증되었습니다. 이 약물은 심장 독성이 없고, 혈압과 심박수에 영향을 미치지 않으며, 기립성 저혈압을 유발하지 않고, 순환 장애로 인한 조직 저산소증에서 보호 효과를 나타냅니다. 피를린돌은 관상동맥 심장 질환 치료에 사용되는 주요 심기능 개선제와 임상적으로 유의미한 상호작용을 일으키지 않습니다.

피를린돌 치료는 일반적으로 임상적으로 유의미한 부작용을 동반하지 않거나, 티아지드계 이뇨제 및 비가역적 MAO 억제제 사용 시 관찰되는 부작용에 비해 매우 드뭅니다. 기립성 저혈압 및 부정맥은 일반적으로 관찰되지 않습니다. 일부 항우울제에서 흔히 나타나는 성적 변이는 관찰되지 않습니다. 졸음 및 진정과 같은 항콜린 효과는 매우 드뭅니다. 동시에, 피를린돌 투여는 일반적으로 불면증 및 초조감을 증가시키거나 발생시키지 않으며, 위장 장애를 유발하는 경우는 드뭅니다. 피를린돌은 유사한 활성을 가진 약물(푸라졸리돈, 프로카르바진, 셀레길린)을 포함한 다른 MAO 억제제와 병용 투여할 수 없습니다. 피를린돌을 아드레날린 유사체 및 티라민 함유 제품과 함께 사용할 경우, 승압 효과가 증가할 수 있습니다. 동맥 고혈압 발생 위험 때문에 피를린돌과 갑상선 호르몬을 동시에 복용하는 것은 권장되지 않습니다. 피를린돌은 진통제의 효과를 증강시키는 효과가 있습니다. 피를린돌을 티아지드계 이뇨제 및 SSRI와 동시에 사용하는 것은 세로토닌성 과잉 행동 증상이 발생할 수 있으므로 바람직하지 않지만, 피를린돌 복용을 중단한 직후에는 사용할 수 있습니다. 피라세탐은 피를린돌 및 다른 항우울제의 효과를 증강시키는 것으로 알려져 있으며, 이는 항우울제 치료 전략에 중요할 수 있습니다. 피를린돌과 디아제팜을 병용할 경우, 디아제팜의 진정 효과는 약화되지만 항불안 효과는 감소하지 않는 반면, 디아제팜의 항경련 효과는 오히려 증가합니다. 피를린돌과 디아제팜의 이러한 상호작용은 벤조디아제핀 치료의 부작용을 줄이는 데 사용될 수 있습니다.

피를린돌은 25mg 또는 50mg 정제로 경구로 처방됩니다. 초기 일일 복용량은 50~100mg이며, 임상 효과와 내약성에 따라 점진적으로 150~300mg/일로 증량합니다. 경증 및 중등도 우울증 치료에는 일반적으로 100~200mg의 일일 복용량이 충분하며, 더 심한 우울증 상태에서는 약물 복용량을 250~300mg/일로 늘릴 수 있습니다. 최대 일일 복용량은 400mg입니다. 치료 효과에 대한 판단은 투여 3~4주 후에 내릴 수 있습니다. 긍정적인 결과가 나타나면 4~6개월 동안 예방 치료를 계속해야 합니다. 식물적 증상(메스꺼움, 식욕 부진, 두통, 현기증)을 동반한 금단 증후군이 발생하는 것을 방지하기 위해 정신 상태를 조절하여 한 달 동안 점진적으로 복용량을 줄인 후 약물 복용을 중단합니다.

독성학 연구에 따르면, 치료 용량을 초과하는 용량을 장기간 사용하더라도 피를린돌은 잠재적으로 위험한 독성 효과를 나타내지 않는 것으로 나타났습니다. 임상적으로 유의미한 돌연변이원성, 발암성 또는 염색체 이상 유발(염색체 이상 유도) 특성은 검출되지 않았습니다.

따라서 피를린돌을 사용한 과거의 성공적인 경험은 현대 연구에서 재현되었으며, 이는 일반 정신의학과 신체 의학에서 광범위한 우울증을 치료하는 데 피를린돌을 사용해야 할 필요성을 확인시켜 줍니다.

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세로토닌 재흡수 활성제

이 그룹에는 화학 구조상 TA이지만 특별한 작용 기전을 가진 티아넵틴(코악실)이 포함됩니다.알려진 바와 같이, 임상적으로 효과적인 모든 항우울제는 재흡수를 억제함으로써 시냅스 공간에서 신경전달물질, 주로 세로토닌의 농도를 증가시킵니다.즉, 세로토닌 양성 활성을 갖습니다.티아넵틴은 세로토닌 흡수를 자극하므로 세로토닌 음성 활성을 갖습니다.또한, 티아넵틴의 작용 기전에 대한 새로운 시각이 비교적 최근에 나타났습니다.이 약물의 항우울 활성을 향상시키는 신경 보호 효과가 있는 것으로 제안되었습니다.따라서, 예를 들어 해마에서 신경 발생 및 신경 가소성의 변화가 이 항우울제의 효과에 중요한 역할을 할 수 있습니다.실험 데이터에 따르면, 티아넵틴은 항우울제의 약리학적 특성을 나타냅니다. 비교 다기관 임상시험 결과를 포함한 임상 연구들은 티아넵틴이 신경증 및 정신감퇴증 우울증 치료에 효과적임을 보여줍니다. 또한, 이 약물은 항불안 작용을 하는 것으로 알려져 있습니다. 티아넵틴의 장점은 높은 안전성입니다. 티아넵틴은 인지 기능 장애, 정신운동성 심혈관계 장애, 수면 장애, 성기능 장애를 유발하지 않으며 체중에도 영향을 미치지 않습니다.

세로토닌 재흡수 활성제

작용 기전	준비
α2-아드레날린 수용체 길항제	미안세린
노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제	미르타자핀
5-HT3 수용체 길항제 및 멜라토닌-1 수용체 작용제	아고멜라틴

미안세린(사환계 항우울제)은 시냅스 전 α2-아드레날린 수용체 차단으로 노르에피네프린 분비가 증가하는 독특한 작용 기전을 가지고 있습니다. 시냅스 내 노르에피네프린에 의해 자극되는 이 수용체들은 정상 상태에서 칼슘 이온의 방출을 감소시켜 칼슘 의존성 노르에피네프린 분비를 감소시킵니다. 미안세린은 시냅스 전 α2-아드레날린 수용체를 차단함으로써 신경 내 칼슘 농도를 증가시켜 노르에피네프린 분비를 증가시킵니다. 미안세린은 항우울 효과와 함께 항불안 및 진정 효과를 나타냅니다. 기립성 저혈압 및 진정 효과와 같은 미안세린의 특징적인 부작용은 뇌의 α1-아드레날린 수용체 및 H1-히스타민 수용체에 대한 약물의 효과와 관련이 있습니다.

미르타자핀(사환식 화합물)은 노르아드레날린 특이적 세로토닌성 항우울제입니다. 이 약물의 작용 기전은 매우 복잡합니다. α2-아드레날린 수용체를 차단함으로써 노르에피네프린의 분비를 증가시켜 노르아드레날린성 신경전달을 증가시킵니다. 세로토닌 전달 증가는 두 가지 기전을 통해 일어납니다. 첫째, 세로토닌성 뉴런의 세포체에 위치한 α1-아드레날린 수용체에 대한 이 약물의 효과입니다. 이 수용체를 자극하면 세로토닌 방출 속도가 증가합니다. 미르타자핀의 또 다른 작용 기전은 세로토닌성 뉴런의 말단에 위치한 α2-아드레날린 수용체에 대한 효과와 관련이 있습니다. 이 약물은 노르에피네프린이 세로토닌성 물질 전달에 미치는 영향을 억제하는 것을 차단합니다. 이 약물은 히스타민 수용체에 중간 정도의 친화력을 가지고 있어 복용 시 졸음과 식욕 증가가 나타날 수 있습니다.

최근 개발된 아고멜라틴은 멜라토닌-1 수용체 작용제와 5-HT2c 수용체 길항제로 작용합니다. 예비 연구에 따르면 이 약물은 항불안 효과를 나타내며 일주기 리듬 재동기화를 유도할 수 있는 것으로 나타났습니다.

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항우울제의 임상 분류

항우울제의 임상구조 평가에 따른 차별화된 처방 적응증의 규명은 국내 정신과 의사들의 수많은 연구에 기인한다.

임상 자료를 이용한 항우울제 분류는 초기에는 우울감의 두 가지 중요한 요소인 불안과 억제에 기반했습니다. 따라서 아미트립틸린은 주로 진정 효과를 가진 약물로, 멜리프라민은 환자를 활성화하는 약물로 분류되었습니다. 이러한 접근 방식은 편리성이 없는 것은 아니며, 현재까지 항우울제를 분류하는 데 사용되어 왔습니다. 예를 들어 SN Mosolov(1996)가 제안한 분류법은 약물을 진정 효과, 활성화 효과, 균형 효과를 가진 약물의 세 그룹으로 구분합니다. 이 접근 방식의 편리성은 특정 약물 처방의 임상적 "목표"를 파악하는 것입니다. 그러나 AS Avedisova(2005)에 따르면, 이러한 구분은 상당히 논란의 여지가 있는데, 동일한 항우울제 효과가 상황에 따라 치료 효과 또는 부작용으로 간주될 수 있기 때문입니다. 따라서 진정 및 진정 효과(불안 감소, 수면 개선)는 일부 환자에게는 치료적 효과로, 다른 환자에게는 부작용(졸음, 무기력, 집중력 저하)으로 간주될 수 있으며, 활성화 효과는 치료적 효과(활동성 증가, 무력감 감소) 또는 부작용(과민성, 내적 긴장, 불안)으로 간주될 수 있습니다. 또한, 이러한 체계화는 항우울제의 진정 효과와 항불안 효과를 구분하지 않습니다. 한편, 선택적 세로토닌 재흡수 자극제(SSRI)와 같은 많은 차세대 항우울제는 진정 효과는 거의 없지만, 현저한 항불안 효과를 나타냅니다.

임상 데이터를 활용한 항우울제 개발 및 체계화는 임상 정신의학에서 중요한 방향임은 분명합니다. 그러나 현재까지 반복적으로 확인된 거의 모든 항우울제(1세대 및 후속 세대)의 효과가 70%를 넘지 않는다는 사실은 주목할 만합니다. 이는 우울증이 병인학적으로 이질적인 질환이기 때문일 가능성이 높습니다.

최근 몇 년 동안 우울증의 다양한 구성 요소의 병인학적 특징을 고려하여 항우울제 처방에 대한 차별화된 적응증을 규명하는 연구가 진행되어 왔습니다. 따라서 비우울성 우울증은 SSRI로 치료를 시작하는 것이 바람직합니다. 우울증을 치료할 때는 이중 작용 기전의 약물 또는 TA를 사용해야 합니다.

정신병성 우울증에서는 수용체 효과를 확장하고 도파민 전달에 영향을 미치는 약물을 처방해야 합니다. 즉, 항우울제와 항정신병제를 병용하거나 도파민 전달에 영향을 미치는 항우울제를 사용해야 합니다. 물론 이러한 접근 방식은 효과를 검증하기 위한 특별한 임상 연구가 필요하지만, 임상적 또는 병인학적 분류를 확립하는 데 유망해 보입니다.

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항우울제 금단 증상

약물 복용을 갑자기 중단하면 금단 증상이 나타날 수 있으며, 이는 모든 유형의 항우울제에서 나타나는 현상이지만 특히 SSRI와 MAOI에서 두드러지게 나타납니다. 이러한 금단 증상(초조, 수면 장애, 발한 증가, 위장관 불편감, 두통)은 최대 2주 동안 지속될 수 있습니다. 이러한 증상은 조기 재발 위험을 높이고 치료 동맹에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. TA 치료를 갑자기 중단하면 특히 고령자나 신경학적 증상이 있는 환자 등 감수성이 높은 환자에게 콜린성 증후군이 발생할 수 있습니다.

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