구강 점막 및 입술 경계의 전암성 병변 진단을위한 면역 조직 화학적 마커

구강 점막(OM)과 입술 주홍색 경계(VBL)의 신생물 병변에 대한 시기적절하고 효과적인 진단은 궤양성 궤양학(oncostomatology) 분야에서 여전히 심각한 문제로 남아 있습니다. 구강 편평세포암은 모든 국소 악성 종양 중 발생 빈도 면에서 세계 6위를 차지합니다. 러시아 연방에서 구강 악성 신생물의 발생률은 전체 악성 종양의 2~4%입니다.

최근 몇 년 동안 구강 점막 질환의 구조에 상당한 변화가 있었으며, 특히 전암성 질환의 비중이 증가하고 있습니다. 이러한 점에서 악성 종양의 징후를 비침습적으로 효과적으로 진단하는 것은 치과학에서 여전히 시급한 과제로 남아 있습니다.

외부 위치와 관련하여 구강 점막 및 CCG의 예측적 변화를 임상적으로 시각화하는 것은 겉보기에 간단해 보이지만, 진찰 및 촉진 소견만으로 전암의 병소학적 형태를 정의하는 것은 종종 진단 오류로 이어진다. 병변의 표지자 요소조차도 각질화 또는 궤양화 정도가 다양하여 감별이 어렵기 때문이다. 악성 종양의 조기 진단은 특히 어려운데, 임상 징후가 실제 악성 전환보다 약간 늦게 나타나기 때문이다.

따라서 VP Kharchenko 등의 연구에 따르면, 환자의 2/3 이상이 진료를 받고 진단받을 당시 이미 3~4기 질환에 걸린 것으로 나타났습니다. 치료가 늦어지는 이유 중 하나는 질병 초기 단계의 임상 양상이 "모호"하기 때문입니다. 또한, 조직적이고 방법론적인 연구와 치과의사들의 구강 점막 전암성 질환의 초기 임상 증상에 대한 지식 수준 향상의 필요성이 입증되었습니다. 검사 결과, 치과의사의 42.8%만이 구강 점막암의 초기 증상을 감별할 수 있었으며, 응답자의 4.2%만이 해당 부위의 암을 진단하기 위한 1차 진단 조치를 정확하게 수행할 수 있었습니다.

여러 저자에 따르면, 진단 오류로 인한 구강 점막암의 불치성 비율은 58.4~70%에 달합니다. 전암의 임상적 진단, 특히 악성 종양의 발병 시기를 구분하는 어려움과 전암성 질환의 치료 방법 선택에 대한 미해결 문제로 인해 상황은 더욱 복잡해집니다. 특히 보존적 치료 단계에서는 생검에 대한 절대적 및 상대적 지침이 없습니다. 현재까지 치과의사가 특정 전암성 질환에 대한 적절한 치료 방법을 선택할 때 참고할 수 있는 임상적 수준의 진단 기준에 대한 문헌 사례는 단 한 건도 없습니다.

대부분의 저자들은 보조 진단 방법(세포학적 검사, cheilostomatoscopy, 생체현미경, 광간섭단층촬영)을 통해 진단적 어려움을 해결한다고 생각합니다. 그러나 이러한 방법들은 영향을 받은 조직의 정성적 변화만을 기술하기 때문에 매우 주관적입니다. 형태학적 변화를 정량적으로 평가하는 방법 중 하나는 면역조직화학 마커를 측정하는 것입니다.

현대적 형태학적 종양 검증 방법을 일상 진료에 도입함으로써 악성 신생물의 진단 및 치료 질이 크게 향상되었습니다. 현대 분자 종양학의 방법론적 역량은 확장되었습니다. 현재 면역조직화학 연구를 통해 종양의 조직학적 진단뿐만 아니라, 전암성 병변 및 이미 진행된 종양 질환과의 관련성 및 예후 측면에서 종양의 형태기능적 특성을 규명할 수 있습니다.

현대적 개념에 따르면, 세포의 악성 형질 전환은 단일 또는 다수의 세포 종양 유전자 또는 억제 유전자의 활성화에 기반합니다. 이는 인간 암의 30%에서 관찰되며, 많은 경우 면역조직화학적으로 검출될 수 있습니다. 종양 유전자인 ras p21, HER2/neu, bcl-2와 억제 유전자인 p53 및 Rb는 다양한 종양에서 연구되었습니다. 나열된 종양 유전자(및 억제 유전자) 중 일부는 독립적인 예후 및 예측 인자입니다.

구강 점막 상피는 암 종양 형성의 전이점(locus preedifectionis)입니다. 외상성 교합 결절, 수복물의 날카로운 모서리, 부실한 정형외과적 구조물, 개인의 구강 위생 불량, 염증성-파괴성 치주 병변과 같은 외부 요인과 유전적 요인이 이 부위의 암 발생에 결정적인 역할을 할 수 있습니다. 상피 증식 및 편평세포 화생 과정 조절 기전의 손상은 구강 점막 편평세포암 발생에 관여할 수 있습니다.

악성 종양이 진행되는 동안 구강 점막 상피의 형태학적 특징은 분화 마커 세트(주로 상피층의 세포각질 표현형), CEA 발현, 증식 마커 Ki-67의 변화와 관련이 있습니다.

P53은 종양 억제 유전자로, 그 단백질 생성물은 세포 주기를 통한 세포 통과 차단 및 세포자멸사 유도를 포함한 다양한 기능을 가진 핵 전사 인자입니다. p53 단백질은 신체의 모든 세포에서 발현됩니다. 유전 장치에 손상이 없으면 p53 단백질은 불활성 상태이지만, DNA 손상이 발생하면 활성화됩니다. 활성화는 DNA에 결합하여 조절 영역에 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 유전자의 전사를 활성화하는 능력을 획득하는 것으로 구성되는데, 이 영역을 p53 반응 요소라고 합니다. 암 종양의 약 50%에서 발생하는 p53 돌연변이는 기능을 상실하지만 높은 안정성을 가지고 핵에 축적되는 단백질의 합성으로 이어지며, 이는 면역조직화학적으로 뚜렷한 핵 염색으로 발현됩니다.

Wt-53 종양 억제 유전자의 "야생형"과 이 유전자가 암호화하는 p53 단백질은 세포자멸사 발생에 핵심적인 역할을 합니다. DNA가 손상되면 wt53 유전자와 해당 단백질이 발현됩니다. 후자는 G1-S기의 세포 주기를 차단하여 S기에서 합성되는 손상된 DNA의 추가 복제를 억제하고, 손상된 부위를 제거하고 변형된 부분을 복구할 수 있는 조건을 조성합니다. 복구가 일어나면 세포는 계속 분열하여 건강한 세포를 생성합니다. 그러나 복구가 일어나지 않으면 손상된(돌연변이) DNA를 가진 세포를 파괴하는 다른 메커니즘, 즉 세포 사멸의 유전적 프로그램인 세포자멸사가 발생합니다.
최근 연구에 따르면 p53의 발현 상태가 항암 화학요법 및 방사선 요법에 대한 종양의 민감도를 결정하는 결정적인 요인일 수 있습니다. 이러한 가정은 돌연변이된 p53이 구강 점막의 다양한 신생물에 대한 보조 치료의 효과성과 예후 불량의 요인이라는 것을 보여주는 수많은 연구에 의해 뒷받침됩니다.

증식 마커는 악성 종양의 진행 과정을 예측하는 데 매우 유용한 진단적 가치를 지닙니다. 증식 활성은 악성 세포 형질전환 기전과 이미 발생한 종양의 생물학적 행동 모두에서 중요한 요인입니다. 증식 활성의 유망한 마커는 Ki-67 항원으로, 세포 주기의 거의 모든 단계에서 발현되므로 증식 풀의 크기를 반영합니다. Ki-67을 암호화하는 유전자는 10번 염색체의 장완에 위치합니다. Ki-67은 조절 단백질입니다. Ki-67의 출현은 세포가 유사분열에 진입하는 시점과 일치하므로 악성 종양의 성장을 평가하는 데 보편적인 증식 마커로 사용될 수 있습니다.

많은 연구가 구강 점막과 주홍색 경계의 전암성 병변의 진행을 예측하는 데 있어 면역조직화학적 마커의 진단적 가치를 조사하기 위해 수행되었습니다.Murti PR 등은 구강 점막의 편평태선에서 p53 발현을 연구했습니다.p53 발현의 면역조직화학적 측정은 구강 점막의 전암의 악성 상태를 밝히지 못했습니다.저자들은 p53 과발현의 피크가 전암이 암으로 변형되는 순간과 시간적으로 가깝기 때문에 구강 점막의 전암의 악성을 예측하는 초기 마커로 사용할 수 없다고 제안했습니다.다른 연구자들은 인간의 TP53 유전자가 최소 9가지의 다른 동형을 인코딩한다는 것을 발견했습니다.p53 계열의 또 다른 구성원인 p63은 6가지 다른 동형을 포함하며 구강 점막, 타액선, 치아 및 피부의 발달에 중요한 역할을 합니다. p63이 두경부 편평세포암의 발생과 관련이 있다는 주장이 제기되어 왔습니다. 그러나 구강 점막 전암 단계에서 새로운 p53 및 p63 동형의 발현은 변화하지 않은 조직과 비교하여 통계적으로 유의미한 변화를 보이지 않았습니다. De Sousa FA의 연구는 구강 점막 전암 단계의 악성 전환 가능성을 판단하는 데 있어 p53 마커의 예후적 중요성을 확인했습니다. 동시에, 일부 저자들은 p53이 암 발생을 예측하는 유일한 마커로 사용될 수 없다고 생각합니다.

예후 측면에서도 연구 대상 조직 샘플에서 포도플라닌을 면역조직화학적으로 검출한 것은 고무적입니다. 포도플라닌은 림프 모세혈관의 불변성 내피세포와 염증성 변형 내피세포, 그리고 종양 내피세포 모두에서 발현되는 필수 막 점액단백질입니다. 연구진은 포도플라닌과 ABCG2(ATP 결합 단백질, 하위 그룹 G2)의 발현과 편평태선의 악성 전환 위험 사이에 통계적으로 유의미한 연관성을 확인했습니다(포도플라닌과 ABCG2의 공동 발현 시, 그렇지 않은 경우보다 위험이 유의미하게 높았습니다). 따라서 포도플라닌과 ABCG2는 구강 점막의 전암성 병변에서 악성 전환 위험을 평가하는 바이오마커로 사용될 수 있다고 결론지었습니다.

외국 과학자들의 연구는 구강 점막암 발생의 바이오마커로서 Fas/FasL 발현의 진단적 의의를 확인했습니다. Fas는 I형 막관통 당단백질(동의어: APO-I, CD95)이며, Fas 리간드(FasL) 또는 Fas에 대한 작용성 단일클론 항체와 상호작용하여 세포 사멸을 유도합니다.

동시에 Fas는 거의 모든 유형의 조직에서 발현되는 것으로 알려져 있습니다. 신장, 간, 심장, 흉선에서 Fas 발현이 증가되는 것이 관찰됩니다. 또한, 이 수용체는 많은 종양과 바이러스 감염 세포에서도 발현됩니다. 다양한 세포 유형이 Fas 의존성 세포자멸사에 저항성을 보이는 이유는 이러한 세포에서 가용성 Fas 생성이 증가하기 때문일 수 있습니다. 가용성 Fas는 선택적 스플라이싱의 산물이며, Fas 또는 FasL에 대한 작용성 단일클론 항체에 의해 유도되는 세포자멸사를 억제할 수 있습니다.

따라서 다양한 저자가 수행한 연구 결과에 대한 모호한 해석을 통해 우리는 분자 종양학의 현재 발전 단계에서 면역조직화학 마커를 구강 점막의 전암성 병변의 진행을 진단하고 예후하는 다른 방법과 함께 사용하는 것이 유망하다는 결론을 내릴 수 있습니다.

면역조직화학 마커를 진단적 유의성에 따라 순위를 매기는 문제는 특히 중요합니다. 유의성 내림차순으로 정렬하면 다음과 같습니다.

1. 진단적 의의가 높은 면역조직화학적 마커: 포도플라닌, ABCG2, bcl-2;
2. 중간 정도의 진단적 의의를 갖는 면역조직화학적 마커: Bax, MMP-9;
3. 진단적 중요성에 대한 추가 연구가 필요한 유망한 면역조직화학 마커: MMP-2, MT1-MMP, Fas/FasL;
4. 전암성 질환의 진행을 예측하는 데 있어 진단적 의의가 입증되지 않은 면역조직화학적 마커: p53, p63.

문헌 자료의 실시된 분석에 따르면, 면역조직화학적 마커를 결정하는 것이 구강 점막의 전암성 질환의 진행을 예측하고 악성 전환 위험 정도를 식별하는 유일한 방법으로 간주되어서는 안 되지만, 그럼에도 불구하고 이 방법은 전암성 질환의 진행을 예측하는 다른 방법과 결합하면 높은 진단적 가치가 있다는 결론을 내릴 수 있습니다.

선임 연구원 쿠즈네초바 로자 길레브나. 구강 점막 및 입술 붉은 경계의 전암성 병변 진단에 있어서 면역조직화학 표지자 // Practical Medicine. 8(64) 2012년 12월 / 제1권

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