근육 이완제

근육 이완제(MR)는 횡문근(수의근)을 이완시키는 약물로, 마취과 및 소생술에서 인공 근마비를 유발하는 데 사용됩니다. 근육 이완제가 처음 사용되었을 당시, 이 약물은 쿠라레 유사 약물로 불렸습니다. 이는 최초의 근육 이완제인 튜보쿠라린 염화물이 관형 쿠라레의 주요 알칼로이드이기 때문입니다. 쿠라레에 대한 최초의 정보는 400여 년 전 콜럼버스의 아메리카 원정대가 돌아온 후 유럽에 전해졌는데, 당시 아메리카 원주민들은 활에서 쏠 때 화살촉에 윤활유를 바르기 위해 쿠라레를 사용했습니다. 1935년, 킹은 쿠라레에서 주요 천연 알칼로이드인 튜보쿠라린을 분리했습니다. 튜보쿠라린 염화물은 1942년 1월 23일 몬트리올 동종요법 병원의 한 병원에서 해럴드 그리피스 박사와 그의 레지던트 에니드 존슨이 20세 배관공의 충수절제술을 하는 동안 처음으로 사용했습니다. 이는 마취학에 있어 혁명적인 순간이었습니다. 근이완제가 의료 장비에 도입되면서 외과 수술은 급속한 발전을 이루었고, 그 결과 오늘날과 같은 수준에 도달하여 신생아기부터 시작하여 모든 연령대의 환자에게 모든 장기에 외과적 수술을 시행할 수 있게 되었습니다. 근이완제를 통해 다성분 마취라는 개념이 탄생했고, 이를 통해 수술 및 마취 중 높은 수준의 환자 안전을 유지할 수 있었습니다. 일반적으로 마취학이 독립적인 전문 분야로 자리 잡은 것은 바로 이 순간부터라고 여겨집니다.

근육 이완제에는 많은 차이점이 있지만, 원칙적으로 작용 기전, 효과가 나타나는 속도, 작용 지속 시간에 따라 분류할 수 있습니다.

근육 이완제는 작용 기전에 따라 크게 탈분극성 근육 이완제와 비탈분극성 근육 이완제, 즉 경쟁적 근육 이완제의 두 그룹으로 나뉜다.

비탈분극성 이완제는 기원과 화학 구조에 따라 4가지 범주로 나눌 수 있습니다.

• 천연 유래(투보쿠라린 염화물, 메토쿠린, 알쿠로늄 - 현재 러시아에서는 사용하지 않음)
• 스테로이드(판쿠로늄 브로마이드, 베쿠로늄 브로마이드, 피페쿠로늄 브로마이드, 로쿠로늄 브로마이드);
• 벤질이소퀴놀린(아트라쿠리움 베실레이트, 시사트라쿠리움 베실레이트, 미바쿠리움 클로라이드, 독사쿠리움 클로라이드);
• 기타(갈라민 - 현재 사용되지 않음).

20여 년 전, 존 사바레세는 근육 이완제를 작용 시간에 따라 장시간 작용 약물(작용 발현 시간 4~6분, 신경근 차단(NMB) 회복 시간 40~60분), 중간 작용 약물(작용 발현 시간 2~3분, 회복 시간 20~30분), 단기 작용 약물(작용 발현 시간 1~2분, 회복 시간 8~10분), 초단기 작용 약물(작용 발현 시간 40~50초, 회복 시간 4~6분)로 구분했습니다.

근육 이완제의 작용 기전 및 지속 시간에 따른 분류:

• 탈분극 이완제:
• 초단시간 작용(숙사메토늄 염화물)
• 비탈분극성 근육 이완제:
• 단기 작용 (미바쿠륨 염화물);
• 중간 작용 지속 시간(아트라쿠리움 베실레이트, 베쿠로늄 브로마이드, 로쿠로늄 브로마이드, 시사트라쿠리움 베실레이트);
• 장기 작용형(피페쿠로늄 브로마이드, 판쿠로늄 브로마이드, 튜보쿠라린 염화물).

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근육 이완제: 치료에서의 위치

현재 마취학에서 MP를 사용하는 주요 적응증은 다음과 같습니다(집중 치료에서의 MP 사용 적응증에 대해 말하는 것이 아닙니다).

• 기관내 삽관을 용이하게 함
• 수술 및 마취 중 자발적 근육의 반사 활동 방지
• 인공환기 시행을 용이하게 함
• 외과 수술(상복부 및 흉부), 내시경 시술(기관지경 검사, 복강경 검사 등), 뼈와 인대 조작을 적절하게 수행할 수 있는 능력
• 미세외과 수술 중 완전한 고정을 구현하고, 인공 저체온증 중 떨림을 방지합니다.
• 마취제 필요성 감소. 마취제 선택은 전신 마취 기간(유도, 유지, 회복)에 따라 크게 달라집니다.

유도

효과 발현 속도와 그에 따른 삽관 조건은 유도 중 MP 선택을 결정하는 데 주로 사용됩니다. 시술 시간, 필요한 근마비 깊이, 환자의 상태(해부학적 특징, 순환 상태)도 고려해야 합니다.

유도용 근이완제는 빠른 효과를 가져야 합니다. 숙사메토늄 클로라이드는 이러한 측면에서 독보적인 위치를 차지하고 있지만, 수많은 부작용으로 인해 사용이 제한적입니다. 여러 면에서 로쿠로늄 브로마이드로 대체되었으며, 로쿠로늄 브로마이드를 사용하면 1분 이내에 기관내 삽관을 시행할 수 있습니다. 다른 비탈분극성 근이완제(미바쿠리움 클로라이드, 베쿠로늄 브로마이드, 아트라쿠리움 베실레이트, 시사트라쿠리움 베실레이트)는 2~3분 이내에 기관내 삽관을 가능하게 하며, 적절한 유도 기법을 사용하면 안전한 삽관을 위한 최적의 조건을 제공합니다. 장시간 작용하는 근이완제(판쿠로늄 브로마이드, 피페쿠로늄 브로마이드)는 삽관에 합리적으로 사용되지 않습니다.

마취 유지

블록 유지를 위해 MP를 선택할 때 수술과 NMB의 예상 기간, 예측 가능성, 이완에 사용되는 기술과 같은 요소가 중요합니다.

마지막 두 가지 요인은 마취 중 NMB의 조절 가능성을 크게 결정합니다. MP의 효과는 투여 방식(주입 또는 볼루스)에 따라 달라지지 않지만, 중기간 MP를 주입 투여하면 원활한 근마비와 예측 가능한 효과를 얻을 수 있습니다.

미바쿠륨 클로라이드는 작용 지속 시간이 짧기 때문에 짧은 시간 동안 자발적 호흡을 중단해야 하는 수술(예: 내시경 수술)에 사용되며, 특히 외래 및 당일 병원 환경에서나 수술 종료일을 예측하기 어려운 수술에 사용됩니다.

중간 작용성 MP(베쿠로늄 브로마이드, 로쿠로늄 브로마이드, 아트라쿠리움 베실레이트, 시사트라쿠리움 베실레이트)를 사용하면 효과적인 근마비를 얻을 수 있으며, 특히 다양한 수술 기간 동안 지속적으로 주입할 경우 효과적입니다. 장시간 작용성 MP(투보쿠라린 염화물, 판쿠로늄 브로마이드, 피페쿠로늄 브로마이드)는 장시간 수술 중뿐만 아니라 수술 후 초기에 장시간 인공호흡으로 전환하는 경우에도 사용이 권장됩니다.

간과 신장 기능이 손상된 환자의 경우, 장기와 무관한 대사를 보이는 근육 이완제(아트라쿠리움 베실레이트, 시사트라쿠리움 베실레이트)를 사용하는 것이 더 합리적입니다.

회복

회복 기간은 MP 도입과 관련된 합병증(잔류성 경화 및 재발)으로 인해 가장 위험합니다. 이러한 합병증은 장시간 작용 MP 사용 후 가장 흔하게 발생합니다. 따라서 동일 환자군에서 장시간 작용 MP를 사용했을 때 수술 후 폐 합병증 발생 빈도는 평균 작용 지속 시간이 5.4%인 MP에 비해 16.9%였습니다. 따라서 장시간 작용 MP를 사용하면 일반적으로 회복 기간이 더 원활해집니다.

네오스티그민을 이용한 탈수초화와 관련된 재수초화는 장기 MP 사용 시 가장 흔히 필요합니다. 또한, 네오스티그민 자체의 사용은 심각한 부작용을 초래할 수 있다는 점에 유의해야 합니다.

현재 MP를 사용할 때는 약물 비용도 고려해야 합니다. MP의 약물경제학에 대해 자세히 설명하거나 환자 치료의 실제 비용을 결정하는 것이 가격뿐만 아니라 그 자체라는 점을 충분히 이해하지 못하더라도, 초단시간 작용 약물인 숙사메토늄 염화물과 장시간 작용 MP의 가격이 단시간 및 중시간 작용 근이완제보다 훨씬 저렴하다는 점에 유의해야 합니다.

결론적으로, 우리는 MP 연구 분야의 선도적 전문가 중 한 명인 J. Viby-Mogensen 박사의 MP 선택에 대한 권장 사항을 제시합니다.

• 기관내 삽관:
  • 숙사메토늄 염화물
  • 로쿠로늄 브로마이드
• 기간이 알려지지 않은 절차:
  • 미바쿠륨 염화물;
• 매우 짧은 시술(30분 미만)
  • 항콜린에스테라제 사용을 피해야 하는 작업:
  • 미바쿠륨 염화물;
• 중기 작업(30-60분):
  • 중간 기간의 MP
• 장시간 작업(60분 이상):
  • 시사트라쿠리움 베실레이트;
  • 중기 국회의원 중 한 명
• 심혈관 질환이 있는 환자:
  • 베쿠로늄 브로마이드 또는 시사트라쿠륨 베실레이트;
• 간 및/또는 신장 질환이 있는 환자:
  • 시사트라쿠리움 베실레이트;
  • 아트라쿠리움 베실레이트;
• 히스타민 방출을 피해야 하는 경우(예: 알레르기 또는 기관지 천식):
  • 시사트라쿠리움 베실레이트;
  • 베쿠로늄 브로마이드;
  • 로쿠로늄 브로마이드.

작용기전 및 약리효과

근이완제의 작용 기전을 이해하려면 보우먼이 자세히 설명한 신경근 전도(NMC) 기전을 고려할 필요가 있습니다.

전형적인 운동 뉴런은 명확하게 보이는 핵, 여러 개의 수상돌기, 그리고 하나의 수초로 이루어진 축삭을 가진 세포체로 구성됩니다. 축삭의 각 가지는 하나의 근섬유에서 종결되어 신경근 시냅스를 형성합니다. 신경근 시냅스는 신경 종말과 근섬유의 막(시냅스전막과 니코틴 민감성 콜린성 수용체를 가진 운동 종판)으로 구성되며, 세포간액으로 채워진 시냅스 간극으로 분리되어 있습니다. 이 간극의 구성은 혈장과 유사합니다. 시냅스전 종말막은 신경분비 기관으로, 종말막에는 직경 약 50nm의 근소포(sarcoplasmic vacuole)에 매개체인 아세틸콜린(ACh)이 들어 있습니다. 시냅스후 막의 니코틴 민감성 콜린성 수용체는 ACh에 대해 높은 친화도를 보입니다.

ACh 합성에는 콜린과 아세트산염이 필요합니다. 이들은 세포외액에서 액포로 방출된 후 미토콘드리아에 아세틸 코엔자임 A로 저장됩니다. ACh 합성 및 저장에 사용되는 다른 분자들은 세포체에서 합성되어 신경 말단으로 운반됩니다. 신경 말단에서 ACh 합성을 촉진하는 주요 효소는 콜린 O-아세틸트랜스퍼라제입니다. 액포는 삼각형 배열로 배열되어 있으며, 그 꼭대기에는 활성 영역이라고 하는 막의 두꺼워진 부분이 있습니다. 액포의 하역 부위는 이러한 활성 영역의 양쪽에 있으며, 시냅스 후 막의 곡률에 따라 반대쪽 팔과 정확하게 정렬되어 있습니다. 시냅스 후 수용체는 이 팔에 정확하게 집중되어 있습니다.

NMP 생리학에 대한 현재의 이해는 양자 이론을 뒷받침합니다. 유입되는 신경 자극에 반응하여 전압 민감성 칼슘 채널이 열리고 칼슘 이온이 신경 말단으로 빠르게 유입되어 칼모듈린과 결합합니다. 칼슘-칼모듈린 복합체는 소포가 신경 말단막과 상호작용하도록 하고, 이로 인해 ACh가 시냅스 틈으로 방출됩니다.

흥분의 급격한 변화는 신경이 ACh의 양을 증가시켜야 한다는 것을 의미합니다(이 과정을 동원이라고 합니다). 동원에는 콜린의 수송, 아세틸 코엔자임 A의 합성, 그리고 액포의 방출 부위로의 이동이 포함됩니다. 정상적인 조건에서 신경은 전달 물질(이 경우 ACh)을 충분히 빠르게 동원하여 이전 전달 물질에서 방출된 물질을 대체할 수 있습니다.

방출된 ACh는 시냅스를 통과하여 시냅스후막의 콜린성 수용체에 결합합니다. 이 수용체는 5개의 소단위체로 구성되어 있으며, 그중 2개(α-소단위체)는 ACh 분자와 결합할 수 있고 결합 부위를 가지고 있습니다. ACh 수용체 복합체의 형성은 관련 특정 단백질의 형태 변화를 유발하여 양이온 채널을 엽니다. 이 채널을 통해 나트륨과 칼슘 이온은 세포 내로 이동하고 칼륨 이온은 세포 밖으로 이동하면서 전위가 발생하여 이웃 근육 세포로 전달됩니다. 이 전위가 인접 근육에 필요한 역치를 초과하면 근섬유 막을 통과하여 수축 과정을 시작하는 활동 전위가 발생합니다. 이 경우 시냅스의 탈분극이 발생합니다.

운동판의 활동 전위는 근세포막과 소위 T-세관계를 따라 퍼져 나가면서 나트륨 채널이 열리고 근소포체에서 칼슘이 방출됩니다. 방출된 칼슘은 수축 단백질인 액틴과 미오신의 상호작용을 유도하여 근섬유를 수축시킵니다.

근수축의 크기는 신경 자극이나 활동전위의 크기(전부 아니면 전무)에 의존하지 않고, 수축에 관여하는 근섬유의 수에 따라 결정됩니다. 정상적인 조건에서는 ACh 분비량과 시냅스후 수용체의 양이 근수축에 필요한 역치를 크게 초과합니다.

ACh는 아세틸콜린에스테라제(특정 콜린에스테라제 또는 진성 콜린에스테라제라고 함)에 의해 콜린과 아세트산으로 파괴되어 수 밀리초 이내에 작용이 멈춥니다. 아세틸콜린에스테라제는 시냅스 후막 주름의 시냅스 틈새에 위치하며 시냅스 내에 항상 존재합니다. ACh 수용체 복합체가 파괴되고 아세틸콜린에스테라제의 영향으로 ACh가 생분해되면 이온 채널이 닫히고 시냅스 후막이 재분극되어 다음 아세틸콜린 볼루스에 반응하는 능력이 회복됩니다. 근섬유에서는 활동전위 전파가 중단됨에 따라 근섬유의 나트륨 채널이 닫히고 칼슘이 근소포체로 역류하여 근육이 이완됩니다.

비탈분극성 근이완제의 작용 기전은 아세틸콜린 수용체에 대한 친화성을 가지고 있으며, 아세틸콜린 수용체를 얻기 위해 아세틸콜린(ACh)과 경쟁하여(이 때문에 경쟁적이라고도 함) 아세틸콜린이 수용체에 접근하는 것을 차단한다는 것입니다. 이러한 효과로 인해 운동 말판은 일시적으로 탈분극 능력을 상실하고 근섬유는 수축할 수 없게 됩니다(이 때문에 이러한 근이완제를 비탈분극성이라고 함). 따라서 튜보쿠라린 염화물이 존재하면 신경전달물질의 동원이 느려지고, ACh 방출이 입력 명령(자극)의 속도를 보장하지 못하여 근육 반응이 감소하거나 중단됩니다.

비탈분극성 근이완제로 인한 NMB 중단은 항콜린에스테라제 약물(네오스티그민 메틸 황산염)을 사용하면 가속화될 수 있는데, 이는 콜린에스테라제를 차단하여 ACh 축적을 유도합니다.

탈분극성 근이완제의 근마비 효과는 구조적으로 유사하여 ACh와 유사하게 시냅스에 작용하여 시냅스의 탈분극을 유발하기 때문입니다. 따라서 탈분극성이라고 합니다. 그러나 탈분극성 근이완제는 수용체에서 즉시 제거되지 않고 아세틸콜린에스테라아제에 의해 가수분해되지 않기 때문에 ACh가 수용체에 접근하는 것을 차단하여 종판의 ACh에 대한 민감도를 감소시킵니다. 이러한 비교적 안정적인 탈분극은 근섬유의 이완을 동반합니다. 이 경우, 탈분극성 근이완제가 시냅스의 콜린성 수용체에 결합되어 있는 한 종판의 재분극은 불가능합니다. 이러한 차단을 위해 항콜린에스테라아제를 사용하는 것은 효과가 없습니다. 축적된 ACh가 탈분극을 증가시킬 뿐이기 때문입니다. 탈분극성 근이완제는 혈청 의사콜린에스테라아제에 의해 상당히 빠르게 분해되므로 신선한 혈액이나 신선 동결 혈장 외에는 해독제가 없습니다.

시냅스 탈분극에 기반한 이러한 NMB는 탈분극 차단의 첫 번째 단계라고 합니다. 그러나 탈분극성 근이완제를 단 한 번 투여한 경우뿐 아니라 반복 투여한 경우에도 초기 탈분극 차단으로 인한 말단판의 변화가 발견되어 비탈분극 차단이 발생합니다. 이것이 탈분극성 근이완제의 소위 두 번째 작용 단계(옛 용어로는 "이중 차단")입니다. 두 번째 작용 단계의 기전은 약리학의 미스터리 중 하나로 남아 있습니다. 두 번째 작용 단계는 항콜린에스테라제에 의해 제거될 수 있으며, 비탈분극성 근이완제에 의해 악화될 수 있습니다.

근이완제 사용 시 신경근육통(NMB)을 특성화하기 위해 작용 시작 시간(투여 종료 후 완전 차단 시작까지의 시간), 작용 지속 시간(완전 차단 지속 시간), 회복 기간(신경근 전도도의 95% 회복까지의 시간)과 같은 매개변수가 사용됩니다. 이러한 특성에 대한 정확한 평가는 전기 자극을 이용한 근전도 검사를 기반으로 수행되며, 근이완제 용량에 따라 크게 달라집니다.

임상적으로 작용 시작은 기관 내 삽관을 편안하게 수행할 수 있는 시점이고, 차단 지속 시간은 효과적인 근마비를 연장하기 위해 다음 근육 이완제 복용량이 필요한 시점이며, 회복 기간은 기관 내 삽관을 수행할 수 있고 환자가 적절한 자발적 환기를 할 수 있는 시점입니다.

근이완제의 효능을 판단하기 위해 "유효 용량"인 ED95, 즉 척골신경 자극에 대한 엄지 외전근의 수축 반응을 95% 억제하는 데 필요한 근육 이완제의 용량을 사용합니다. 기관내 삽관에는 일반적으로 ED95 2개 또는 3개가 사용됩니다.

탈분극성 근이완제의 약리학적 효과

탈분극성 근이완제 계열의 유일한 대표 약물은 숙사메토늄 클로라이드입니다. 또한, 숙사메토늄 클로라이드는 유일한 초단시간 작용 근이완제(JIC)입니다.

근육 이완제의 효과적인 복용량

약	EDg5, mg/kg (성인)	삽관에 권장되는 용량, mg/kg
판쿠로늄 브로마이드	0.067	0.06-0.08
튜보쿠라린 염화물	0.48	0.5
베쿠로늄 브로마이드	0.043	0,1
아트라쿠리아 베실레이트	0.21	0.4-0.6
미바쿠리움 클로라이드	0.05	0.07
시사트라쿠리움 베실레이트	0.305	0.2
로쿠로늄 브로마이드	0.29	0.15
숙사메토늄 클로라이드	1-2	0.6

이 약물의 주요 약리 효과는 골격근 이완입니다. 숙사메토늄 염화물에 의한 근이완 효과는 다음과 같은 특징이 있습니다. 완전한 신경근육 이완(NMB)은 30~40초 이내에 발생합니다. 차단 시간은 매우 짧아 보통 4~6분입니다.

• 탈분극 차단의 첫 번째 단계는 경련성 연축과 근육 수축을 동반하는데, 이는 도입 시점부터 시작되어 약 40초 후에 가라앉습니다. 이러한 현상은 대부분의 신경근 시냅스가 동시에 탈분극되는 것과 관련이 있는 것으로 추정됩니다. 근육 세동은 환자에게 여러 가지 부정적인 결과를 초래할 수 있으므로, 이를 예방하기 위해 다양한 예방 방법이 사용됩니다(성공률의 차이는 있지만). 가장 흔한 것은 비탈분극성 이완제(소위 전두엽화)를 소량 투여하는 것입니다. 근육 세동의 주요 부정적인 결과는 이 약물군의 다음 두 가지 특징입니다.
  • 수술 후 환자에게 근육통이 나타나는 경우
  • 탈분극성 근이완제를 투여하면 칼륨이 방출되는데, 초기에 고칼륨혈증이 나타나면 심장마비를 포함한 심각한 합병증이 발생할 수 있습니다.
  • 두 번째 작용 단계(비탈분극성 차단 발생)의 발달은 차단의 예측할 수 없는 연장으로 나타날 수 있습니다.
  • 체내 숙사메토늄 염화물을 파괴하는 효소인 슈도콜린에스테라아제의 질적 또는 양적 결핍 시에도 차단이 과도하게 연장되는 현상이 관찰됩니다. 이러한 병리는 3,000명 중 1명꼴로 발생합니다. 슈도콜린에스테라아제 농도는 임신, 간 질환, 그리고 특정 약물(네오스티그민 메틸황산염, 시클로포스파마이드, 메클로레타민, 트리메타판)의 영향으로 감소할 수 있습니다. 숙사메토늄 염화물은 골격근 수축력에 미치는 영향 외에도 다른 약리학적 효과를 유발합니다.

탈분극성 이완제는 안압을 상승시킬 수 있습니다. 따라서 녹내장 환자에게는 주의해서 사용해야 하며, 관통상이 있는 눈의 경우 가능하면 사용을 피해야 합니다.

숙사메토늄 염화물의 투여는 악성 고열증(1960년에 처음 기술된 급성 과대사 증후군)의 발병을 유발할 수 있습니다. 이 증후군은 근소포체에서 칼슘 이온이 과도하게 방출되어 발생하는 것으로 알려져 있으며, 이는 근경직 및 열 생성 증가를 동반합니다. 악성 고열증의 발병 원인은 상염색체 우성 유전을 갖는 칼슘 방출 채널의 유전적 결함입니다. 숙사메토늄 염화물과 같은 탈분극성 근이완제와 일부 흡입 마취제는 병리학적 과정을 유발하는 직접적인 자극제로 작용할 수 있습니다.

숙사메토늄 염화물은 신경근 시냅스의 H-콜린성 수용체뿐만 아니라 다른 장기 및 조직의 콜린성 수용체도 자극합니다. 이는 특히 혈압과 심박수의 증가 또는 감소라는 형태로 심혈관계에 미치는 영향에서 분명하게 드러납니다. 숙사메토늄 염화물의 대사산물인 숙시닐모노콜린은 동방결절의 M-콜린성 수용체를 자극하여 서맥을 유발합니다. 때때로 숙사메토늄 염화물은 결절성 서맥과 심실 이소성 리듬을 유발합니다.

숙사메토늄 클로라이드는 아나필락시스 발생과 관련하여 다른 근이완제보다 문헌에서 더 자주 언급됩니다. 숙사메토늄 클로라이드는 진정한 알레르겐으로 작용하여 인체 내 항원 형성을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 특히 숙사메토늄 클로라이드 분자의 4차 암모늄기에 대한 IgE 항체(IgE - E형 면역글로불린)의 존재는 이미 입증되었습니다.

비탈분극성 근이완제의 약리학적 효과

비탈분극성 근이완제에는 단기, 중기, 장기 작용 근이완제가 포함됩니다. 현재 임상에서 가장 흔히 사용되는 약물은 스테로이드와 벤질이소퀴놀린 계열입니다. 비탈분극성 근이완제의 근이완 효과는 다음과 같은 특징을 보입니다.

• 숙사메토늄 클로라이드와 비교했을 때 NMB의 발병이 더 느립니다. 약물의 종류와 복용량에 따라 1~5분 이내입니다.
• NMB의 지속 시간은 상당히 길어 탈분극 약물의 작용 시간을 초과합니다. 작용 시간은 12분에서 60분까지이며, 약물의 종류에 따라 크게 달라집니다.
• 탈분극 차단제와 달리 비탈분극 약물을 투여하면 근육 섬유화가 수반되지 않으며, 그 결과 수술 후 근육통과 칼륨 방출이 발생하지 않습니다.
• 항콜린에스테라제 약물(네오스티그민 메틸황산염)을 투여하면 신경근육 기능의 완전한 회복을 촉진할 수 있습니다. 이 과정을 탈수소화(decurarization)라고 하며, 콜린에스테라제 억제제를 투여하여 신경근 기능을 회복하는 과정입니다.
• 대부분의 비탈분극성 근이완제의 단점 중 하나는 이 그룹에 속한 모든 약물의 누적량이 많거나 적다는 점인데, 이로 인해 차단 기간이 예측하기 어렵게 증가합니다.
• 이러한 약물의 또 다른 중요한 단점은 유도된 NMB의 특성이 간 및/또는 신장의 배설 기전으로 인해 간 및/또는 신장 기능에 의존한다는 것입니다. 이러한 장기의 기능 장애가 있는 환자의 경우, 차단 기간, 특히 NMB 회복 시간이 상당히 증가할 수 있습니다.
• 비탈분극성 근이완제 사용 시 잔류 근이완 현상, 즉 NMP 회복 후 NMB가 연장되는 현상이 발생할 수 있습니다. 마취 과정을 상당히 복잡하게 만드는 이 현상은 다음과 같은 기전과 관련이 있습니다.

NMP 회복 과정에서 시냅스 후 콜린성 수용체의 수는 근활동 회복에 필요한 수를 크게 초과합니다. 따라서 호흡력, 폐활량, 5초 머리 들어올리기 검사 및 기타 고전적인 검사에서 NMP가 완전히 중단되었음을 나타내는 정상 지표가 있더라도 수용체의 최대 70~80%가 비탈분극성 근이완제에 의해 점유될 수 있으며, 이로 인해 NMP가 반복적으로 발생할 가능성이 있습니다. 따라서 NMP의 임상적 회복과 분자적 회복은 동일하지 않습니다. 임상적으로는 100%일 수 있지만, 시냅스 후 막 수용체의 최대 70%가 MP 분자에 의해 점유되고, 임상적으로 회복이 완료되었지만 아직 분자 수준에서는 회복되지 않았습니다. 동시에 중기 지속성 근이완제는 장시간 작용하는 약물에 비해 분자 수준에서 수용체를 훨씬 빠르게 방출합니다. MP 작용에 대한 내성은 장기간(며칠 이상) 연속 투여되는 집중 치료 조건에서만 나타납니다.

비탈분극성 근육 이완제는 신체에 다른 약리학적 효과도 미칩니다.

숙사메토늄 클로라이드와 마찬가지로, 이들은 히스타민 방출을 자극할 수 있습니다. 이러한 효과는 두 가지 주요 기전과 관련이 있을 수 있습니다. 첫 번째는 매우 드물지만 면역 반응(아나필락시스)의 발생으로 인해 발생합니다. 이 경우, 항원인 MP는 비만세포 표면에 고정된 특정 면역글로불린(Ig), 일반적으로 IgE와 결합하여 내인성 혈관 작용 물질의 방출을 자극합니다. 보체 연쇄 반응은 관여하지 않습니다. 히스타민 외에도 내인성 혈관 작용 물질에는 프로테아제, 산화 효소, 아데노신, 트립타아제, 헤파린이 포함됩니다. 이에 대한 극단적인 반응으로 아나필락시스 쇼크가 발생합니다. 이 경우, 이러한 물질에 의한 심근 억제, 말초 혈관 확장, 모세혈관 투과성의 급격한 증가, 관상동맥 경련은 심각한 저혈압을 유발하고 심지어 심정지까지 일으킬 수 있습니다. 근육 이완제가 환자에게 이전에 투여되어 항체 생성이 이미 자극된 경우 일반적으로 면역 반응이 관찰됩니다.

비탈분극성 MP 투여 시 히스타민 방출은 주로 두 번째 기전, 즉 약물이 비만세포에 미치는 직접적인 화학적 효과와 관련이 있으며, 상호작용에는 표면 Ig가 관여하지 않습니다(아나필락시양 반응). 이는 사전 감작을 필요로 하지 않습니다.

전신 마취 중 알레르기 반응의 모든 원인 중 MP가 가장 큰 비중을 차지합니다. 마취과에서 발생하는 모든 알레르기 반응의 70%가 MP와 관련이 있습니다. 프랑스에서 진행된 중증 마취 알레르기 반응에 대한 대규모 다기관 분석 결과, 생명을 위협하는 반응은 마취 건당 약 1/3500에서 1/10,000(더 흔하게는 1/3500)의 빈도로 발생했으며, 이 중 절반은 면역 반응, 나머지 절반은 화학 반응으로 인해 발생했습니다.

이 사례에서 면역학적 반응의 72%는 여성에서, 28%는 남성에서 관찰되었으며, 이 중 70%는 MP 투여와 관련이 있었습니다. 면역학적 반응의 가장 흔한 원인은 염화숙사메토늄이었고(43%), 베쿠로늄 브로마이드 투여와 관련이 있었으며, 37%는 아트라쿠륨 베실레이트 투여와 관련이 있었고, 0.13%는 판쿠로늄 브로마이드 투여와 관련이 있었습니다.

거의 모든 근육 이완제는 순환계에 어느 정도 영향을 미칠 수 있습니다. 다양한 근육 이완제 사용 시 혈류역학적 장애는 다음과 같은 원인으로 발생할 수 있습니다.

• 신경절 차단 - 교감신경절에서 자극 전파를 억제하고 세동맥을 확장하여 혈압과 심박수를 감소시킵니다(투보쿠라린 염화물).
• 무스카린 수용체 차단제 - 심박수 감소를 동반한 미주신경차단 효과(브롬화판쿠로늄, 브롬화로쿠로늄)
• 미주신경 모방 효과 - 심박수 증가 및 부정맥(숙사메토늄 염화물)
• 심박수 증가와 함께 교감신경 시냅스와 심근에서 노르에피네프린 재합성 차단(판쿠로늄 브로마이드, 베쿠로늄 브로마이드)
• 히스타민 방출(숙사메토늄 염화물, 튜보쿠라린 염화물, 미바쿠륨 염화물, 아트라쿠륨 베실레이트).

약동학

비탈분극성 근이완제를 포함한 모든 4차 암모늄 유도체는 위장관에서는 흡수가 잘 되지 않지만 근육 조직에서는 상당히 잘 흡수됩니다. 마취과에서 주요 경로인 정맥 투여를 통해 빠른 효과를 얻을 수 있습니다. 매우 드물게 숙사메토늄 염화물을 근육 내 또는 설하로 투여하는 경우도 있습니다. 이 경우, 작용 발현 시간이 정맥 투여에 비해 3~4배 지연됩니다. 근이완제는 세포외 공간을 통해 전신 혈류에서 작용 부위로 이동해야 합니다. 이는 근육 마비 효과 발현 속도의 지연과 관련이 있으며, 이는 응급 삽관 시 4차 암모늄 유도체의 한계점입니다.

근이완제는 신체의 장기와 조직 전체에 빠르게 분포합니다. 근이완제는 주로 신경근 시냅스 부위에 효과를 나타내므로, 용량을 계산할 때 체중보다는 근육량이 가장 중요합니다. 따라서 비만 환자에게는 과다 복용이 더 위험하고, 마른 환자에게는 과소 복용이 더 위험합니다.

숙사메토늄 클로라이드는 작용 개시 속도가 가장 빠르며(1~1.5분), 이는 낮은 지질 용해도 때문입니다. 비탈분극성 MP 중 로쿠로늄 브로마이드는 작용 발현 속도가 가장 빠릅니다(1~2분). 이는 혈장 내 약물 농도와 시냅스후 수용체 농도 사이의 평형이 빠르게 이루어지기 때문이며, 이로 인해 신경전달물질(NMB)의 빠른 발현이 보장됩니다.

체내에서 숙사메토늄 클로라이드는 혈청의 슈도콜린에스테라제에 의해 콜린과 숙신산으로 빠르게 가수분해되는데, 이것이 이 약물의 작용 지속 시간이 매우 짧음(6-8분)의 원인입니다. 저체온증과 슈도콜린에스테라제 결핍증은 대사를 저해합니다. 이러한 결핍증의 원인은 유전적 요인일 수 있습니다. 환자의 2%에서 슈도콜린에스테라제 유전자의 두 대립유전자 중 하나가 병적일 수 있으며, 이로 인해 효과 지속 시간이 20-30분으로 연장되고, 3000명 중 1명에서는 두 대립유전자 모두 손상되어 NMB가 최대 6-8시간 지속될 수 있습니다. 또한 간 질환, 임신, 갑상선 기능 저하증, 신장 질환 및 인공 순환에서 슈도콜린에스테라제 활성이 감소할 수 있습니다. 이러한 경우 약물의 작용 지속 시간도 증가합니다.

미바쿠리움 클로라이드와 숙사메토늄 클로라이드의 대사율은 주로 혈장 콜린에스테라아제의 활성에 따라 달라집니다. 이를 통해 근이완제가 체내에 축적되지 않는다고 가정할 수 있습니다. 대사의 결과로 4차 모노에스테르, 4차 알코올 및 디카르복실산이 형성됩니다. 활성 약물 중 소량만이 소변과 담즙으로 변화되지 않고 배출됩니다. 미바쿠리움 클로라이드는 약 94%의 효능을 차지하는 트랜스-트랜스와 시스-트랜스, 그리고 시스-시스 이성질체의 세 가지 입체이성질체로 구성됩니다. 미바쿠리움 클로라이드의 두 가지 주요 이성질체(트랜스-트랜스와 시스-트랜스)의 약동학적 특징은 매우 높은 클리어런스(53 및 92 ml/분/kg)와 낮은 분포 용적(0.1 및 0.3 l/kg)을 가지므로 이 두 이성질체의 T1/2이 약 2분이라는 것입니다. 다른 두 이성질체의 효능의 0.1 미만을 갖는 cis-cis 이성질체는 분포 용적(0.3 L/kg)이 낮고 클리어런스(4.2 ml/min/kg에 불과함)가 낮아 T1/2가 55분이지만, 일반적으로 차단 특성을 방해하지 않습니다.

베쿠로늄 브로마이드는 간에서 대부분 대사되어 활성 대사체인 5-하이드록시베쿠로늄을 형성합니다. 그러나 반복 투여에도 불구하고 약물 축적은 관찰되지 않았습니다. 베쿠로늄 브로마이드는 중간 작용성 MP입니다.

아트라쿠리움 베실레이트의 약동학은 그 대사의 특이성으로 인해 독특합니다. 신체의 생리적 조건(정상 체온 및 pH)에서 아트라쿠리움 베실레이트 분자는 효소의 참여 없이 자기 파괴 메커니즘에 의해 자발적으로 생분해되므로 T1/2는 약 20분입니다. 이 약물의 자발적인 생분해 메커니즘은 호프만 제거로 알려져 있습니다. 아트라쿠리움 베실레이트의 화학 구조에는 에스터 그룹이 포함되어 있으므로 약물의 약 6%가 에스터 가수분해를 겪습니다. 아트라쿠리움 베실레이트의 제거는 주로 장기 독립적인 과정이기 때문에 건강한 환자와 간 또는 신부전 환자에서 약동학 매개변수가 거의 다르지 않습니다. 따라서 건강한 환자와 말기 간 또는 신부전 환자의 T1/2는 각각 19.9, 22.3 및 20.1분입니다.

아트라쿠리움 베실레이트는 2~8°C의 온도에서 보관해야 합니다. 실온에서 보관한 지 한 달이 지날수록 호프만 제거로 인해 약물의 효능이 5~10%씩 감소하기 때문입니다.

생성된 대사산물 중 신경근 차단 효과는 없습니다. 그러나 그중 하나인 라우다노신은 쥐와 개에게 매우 높은 용량으로 투여했을 때 경련 작용을 나타냅니다. 그러나 사람의 경우, 수개월 동안 주입하더라도 라우다노신의 농도는 경련 발생 역치보다 3배 낮았습니다. 라우다노신은 간에서 대사되기 때문에 과다한 용량을 사용하거나 간부전 환자에게 경련 효과가 임상적으로 유의미할 수 있습니다.

시사트라쿠리움 베실레이트는 아트라쿠리움(11-시스-11'-시스 이성질체)의 10가지 이성질체 중 하나입니다. 따라서 체내에서 시사트라쿠리움 베실레이트는 장기 비의존적 호프만 제거 반응을 거칩니다. 약동학적 매개변수는 아트라쿠리움 베실레이트와 기본적으로 유사합니다. 아트라쿠리움 베실레이트보다 더 강력한 근이완제이기 때문에 저용량으로 투여되며, 따라서 라우다노신 생성량도 감소합니다.

판쿠로늄 브로마이드와 피페쿠로늄 브로마이드의 약 10%는 간에서 대사됩니다. 판쿠로늄 브로마이드와 피페쿠로늄 브로마이드의 대사산물 중 하나(3-히드록시판쿠로늄과 3-히드록시피페쿠로늄)는 원래 약물의 활성의 약 절반을 나타냅니다. 이것이 이 약물들이 누적 효과를 보이고 근육마비 효과가 오래 지속되는 이유 중 하나일 수 있습니다.

많은 MP의 배설 과정(대사 및 배설)은 간과 신장의 기능 상태와 관련이 있습니다. 심각한 간 손상은 베쿠로늄 브로마이드 및 로쿠로늄 브로마이드와 같은 약물의 배설을 지연시켜 T1/2 값을 증가시킬 수 있습니다. 신장은 판쿠로늄 브로마이드 및 피페쿠로늄 브로마이드의 주요 배설 경로입니다. 숙사메토늄 클로라이드를 사용할 때는 기존 간 및 신장 질환도 고려해야 합니다. 이러한 질환에 가장 적합한 약물은 아트라쿠리움 베실레이트와 시사트라쿠리움 베실레이트인데, 이는 장기 비의존적 배설 특성 때문입니다.

금기사항 및 경고

마취 중 인공호흡기를 사용할 때 MP 사용에 대한 절대적 금기사항은 없습니다. 단, 약물에 대한 알려진 과민증은 예외입니다. 숙사메토늄 염화물 사용에 대한 상대적 금기사항이 있습니다. 다음과 같은 경우에는 사용이 금지됩니다.

• 눈 부상을 입은 환자
• 두개내압 증가를 유발하는 질병의 경우
• 혈장 콜린에스테라제 결핍의 경우
• 심각한 화상의 경우;
• 외상성 하반신 마비나 척수 손상의 경우
• 악성 고열(선천성 근긴장증 및 근이영양증, 듀센 근이영양증)의 위험과 관련된 상태에서
• 혈장 칼륨 수치가 높고 심장 부정맥 및 심장 마비의 위험이 있는 환자
• 어린이들.

NMB의 특성에는 여러 요인이 영향을 미칠 수 있습니다. 또한, 특히 신경계와 근육 질환을 비롯한 여러 질환에서 MP 투여에 대한 반응도 크게 달라질 수 있습니다.

MP를 어린이에게 사용하는 것은 생후 첫 몇 달 동안 어린이의 신경근 시냅스의 발달적 특성과 MP의 약동학(분포 용적 증가 및 약물 제거 속도 저하) 모두와 관련된 특정한 차이점을 보입니다.

임신 중에는 숙사메토늄 클로라이드를 주의해서 사용해야 합니다. 약물을 반복적으로 투여할 경우 태아 혈장에 비정형적인 의사콜린에스테라제가 존재할 수 있고, 이로 인해 LUT가 심각하게 억제될 수 있습니다.

노인 환자에게 숙사메토늄 클로라이드를 사용하는 것은 다른 연령대 성인의 사용과 크게 다르지 않습니다.

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내약성 및 부작용

일반적으로 MP의 내약성은 심혈관계 효과, 히스타민 방출 능력 또는 아나필락시스 유발 능력, 축적 능력, 차단 중단 가능성 등 약물의 특성에 따라 달라집니다.

히스타민 방출과 아나필락시스. 평균적으로 마취과 의사는 1년에 한 번 심각한 히스타민 반응을 경험하는 것으로 추정되지만, 덜 심각한 화학적 매개 히스타민 방출 반응은 매우 자주 발생합니다.

일반적으로 MP 투여 후 히스타민 방출에 대한 반응은 피부 반응으로 제한되지만, 이러한 증상은 훨씬 더 심할 수 있습니다. 이러한 반응은 일반적으로 얼굴과 가슴 피부의 발적을 통해 나타나며, 드물게는 두드러기 발진으로 나타납니다. 심한 동맥 저혈압, 후두 및 기관지 경련 발생과 같은 심각한 합병증은 드물게 발생합니다. 이러한 합병증은 대부분 숙사메토늄 염화물과 튜보쿠라린 염화물을 사용할 때 나타납니다.

히스타민 효과 발생 빈도에 따라 신경근 차단제는 다음과 같은 순서로 배열할 수 있습니다. 숙사메토늄 클로라이드 > 튜보쿠라린 클로라이드 > 미바쿠륨 클로라이드 > 아트라쿠륨 베실레이트. 다음으로 베쿠로늄 브로마이드, 판쿠로늄 브로마이드, 피페쿠로늄 브로마이드, 시사트라쿠륨 베실레이트, 로쿠로늄 브로마이드가 있으며, 이들은 히스타민 방출 능력이 거의 동일합니다. 이는 주로 아나필락시양 반응과 관련이 있음을 덧붙여 말씀드립니다. 진정한 아나필락시스 반응은 매우 드물게 보고되며, 가장 위험한 것은 숙사메토늄 클로라이드와 베쿠로늄 브로마이드입니다.

마취과 의사에게 가장 중요한 질문은 아마도 근육 이완제(MP) 사용 시 히스타민 효과를 어떻게 피하거나 줄일 수 있을지일 것입니다. 알레르기 병력이 있는 환자의 경우, 히스타민을 유의미하게 방출하지 않는 근이완제(베쿠로늄 브로마이드, 로쿠로늄 브로마이드, 시사트라쿠리움 베실레이트, 판쿠로늄 브로마이드, 피페쿠로늄 브로마이드)를 사용해야 합니다. 히스타민 효과를 예방하기 위해 다음과 같은 조치가 권장됩니다.

• 사전 투약에 H1 및 H2 길항제를 포함하고 필요한 경우 코르티코스테로이드를 포함합니다.
• 가능하다면 중심정맥에 MP를 주입한다.
• 약물을 천천히 투여함
• 약물의 희석
• 각 MP 투여 후 등장액으로 시스템을 플러싱합니다.
• MP를 다른 약물과 함께 한 주사기에 섞어 사용하지 않도록 합니다.

어떠한 마취 하에서도 이러한 간단한 기술을 사용하면 알레르기 병력이 있는 환자에게도 진료실에서 히스타민 반응의 발생률을 극적으로 줄일 수 있습니다.

숙사메토늄 염화물의 매우 드물고 예측 불가능하며 생명을 위협하는 합병증은 악성 고열입니다. 소아에서 성인보다 거의 7배 더 흔하게 발생합니다. 이 증후군은 체온의 급격한 상승, 산소 소비량 및 이산화탄소 생성의 현저한 증가를 특징으로 합니다. 악성 고열이 발생하면 신속하게 체온을 낮추고 100% 산소를 흡입하며 산증을 조절하는 것이 권장됩니다. 단트롤렌의 사용은 악성 고열 증후군 치료에 결정적으로 중요합니다. 이 약물은 근소포체에서 칼슘 이온 방출을 차단하고 근긴장과 열 생성을 감소시킵니다. 해외에서는 지난 20년 동안 악성 고열로 인한 사망 빈도가 크게 감소했으며, 이는 단트롤렌 사용과 관련이 있습니다.

숙사메토늄 염화물은 알레르기 및 고열 반응 외에도 사용을 제한하는 여러 가지 부작용을 가지고 있습니다. 이러한 부작용으로는 근육통, 고칼륨혈증, 안압 상승, 두개내압 상승, 그리고 심혈관계 부작용이 있습니다. 이와 관련하여 숙사메토늄 염화물의 사용에 대한 금기 사항을 강조합니다.

대부분의 경우, 마취 중 MP 사용의 안전성은 NMP를 모니터링함으로써 보장될 수 있습니다.

상호 작용

MP는 항상 다른 약리학적 제제와 다양한 조합으로 사용되며 전신 마취의 유일한 요소인 근마비를 제공하기 때문에 순수한 형태로는 결코 사용되지 않습니다.

유리한 조합

모든 흡입 마취제는 탈분극성 및 비탈분극성 약물 모두에 의해 유발되는 신경근육통(NMB)의 정도를 어느 정도 증가시킵니다. 이러한 효과는 이산화이질소에서 가장 약하게 나타납니다. 할로탄은 차단 시간을 20%, 엔플루란과 이소플루란은 30% 연장시킵니다. 따라서 마취의 구성 요소로 흡입 마취제를 사용하는 경우, 기관내 삽관 중(흡입 마취제가 유도에 사용된 경우)과 유지 용량을 투여하거나 연속적인 흡입 용량 주입 속도를 계산할 때 모두 흡입 용량을 그에 따라 줄여야 합니다. 흡입 마취제를 사용할 경우, 흡입 용량은 일반적으로 20~40% 감소합니다.

마취를 위해 케타민을 사용하면 비탈분극 MP의 작용을 강화하는 것으로도 여겨진다.

따라서 이러한 조합을 통해 사용되는 MP의 복용량을 줄일 수 있고, 결과적으로 부작용의 위험과 자금 소모를 줄일 수 있습니다.

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특별한 주의가 필요한 조합

비탈분극성 경동맥 확장술(MP) 시 콜린에스테라제 억제제(네오스티그민 메틸설페이트)를 탈분극에 사용하지만, 탈분극 차단의 첫 번째 단계를 상당히 지연시킵니다. 따라서 탈분극 차단의 두 번째 단계에서만 사용이 정당화됩니다. 재발의 위험 때문에 이는 예외적인 경우에만 권장됩니다. 재발은 적절한 자발 호흡과 골격근 긴장도 회복 후, 불리한 요인의 영향으로 경동맥 확장술의 잔류 효과가 심화되는 골격근의 반복적인 마비입니다. 재발의 가장 흔한 원인은 항콜린에스테라제 사용입니다.

탈수소화를 위해 네오스티그민 메틸황산염을 사용할 경우 재발성 수막염이 발생할 위험 외에도 다음과 같은 여러 가지 심각한 부작용이 나타날 수 있다는 점에 유의해야 합니다.

• 심박수 감소
• 분비 증가
• 평활근 자극:
  • 장 연동 운동
  • 기관지 경련
• 메스꺼움과 구토
• 중앙 효과.

많은 항생제가 NMP 작용 기전을 교란하고 MP와 함께 사용할 경우 NMB를 증강시킬 수 있습니다. 가장 강력한 효과는 아세틸콜린 수용체의 이온 채널을 차단하는 폴리믹신에 의해 나타납니다. 아미노글리코사이드는 시냅스후막의 ACh에 대한 민감도를 감소시킵니다. 토브라마이신은 근육에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 린코마이신과 클린다마이신과 같은 항생제도 유사한 효과를 나타냅니다. 따라서 수술 직전이나 수술 중에는 위의 항생제를 처방하지 말고, 이 계열의 다른 약물을 사용하는 것이 좋습니다.

NMB는 다음 약물에 의해 강화된다는 점을 고려해야 합니다.

• 항부정맥제(칼슘 길항제, 키니딘, 프로카인아미드, 프로프라놀롤, 리도카인)
• 심혈관계 약물(니트로글리세린 - 판쿠로늄 브로마이드의 효과에만 영향을 미침)
• 이뇨제(푸로세미드 및 아마도 티아지드 이뇨제 및 만니톨)
• 국소마취제
• 황산마그네슘과 탄산리튬.

반면, 항경련제인 페니티온이나 카르바마제핀을 장기간 복용한 경우 비탈분극성 MP의 효과가 약해진다.

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바람직하지 않은 조합

근이완제는 약산성이므로 알칼리성 용액과 혼합하면 화학적 상호작용이 발생할 수 있습니다. 이러한 상호작용은 근이완제와 수면제인 티오펜탈나트륨을 같은 주사기에 주입할 때 발생하며, 이로 인해 심각한 혈액 순환 저하가 초래되는 경우가 많습니다.

따라서 근이완제는 권장 용매를 제외한 다른 약물과 혼합해서는 안 됩니다. 또한, 근이완제 투여 전후에 바늘이나 캐뉼라를 중성 용액으로 세척해야 합니다.