골관절염 발병의 유전적 및 대사적 측면

골관절염의 발병 기전에서 기계적 요인의 역할은 부인할 수 없지만, 일부 골관절염은 멘델의 법칙에 따라 유전된다는 설득력 있는 증거가 있습니다. 유전성 골관절염은 다음과 같이 나눌 수 있습니다.

• 원발성 전신성 골관절염(PGAO),
• 결정 관련 관절병증,
• 유전성 골연골이형성증으로 인한 조기 골관절염.

1803년 W. Heberden은 손 원위 지절간 관절의 등쪽 표면에 "작은 완두콩 크기의 약간 조밀한 결절"을 기술했습니다. 저자에 따르면, 이 증상은 골관절염을 통풍을 포함한 다른 관절 질환과 구별하는 특징입니다. J. Hayagarth(1805)는 Heberden 결절에 대한 임상적 설명을 확장하여 다른 국소의 관절염과 자주 연관됨을 지적했습니다. 이후 Bouchard는 손 근위 지절간 관절의 등쪽 표면에 유사한 결절을 기술했습니다. W. Osier는 "Heberden 결절과 Bouchard 결절"이라는 용어를 사용하여 "비대성 관절염"과 "변형성 관절염"을 구분했습니다(1909). 1953년 R. M. Stecher와 H. Hersh는 가족 구성원들 사이에서 Heberden 결절의 유병률을 발견하고 상염색체 우성으로 유전된다고 결론지었습니다. RM Stecher와 H. Hersh의 발견 이후 후속 연구에서는 헤베르덴 결절과 부샤르 결절이 다른 관절의 퇴행성 병변과 연관이 있음을 밝혔습니다. 임상 검사 결과와 HLA 형별 분석을 바탕으로, JS Lawrence(1977)와 JS Lawrence 외(1983)는 단일 유전자 결함보다는 다인자 유전의 존재를 시사했습니다.

유전성 골관절염의 표현형 스펙트럼은 성인 후기에야 임상적으로 나타나는 경증 형태부터 소아기에 나타나는 매우 중증 형태까지 매우 다양합니다. 전통적으로 이러한 모든 형태는 이차성 골관절염으로 분류되어 왔습니다. 현재 이러한 표현형 중 일부는 관절 연골 ECM의 거대분자를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 것으로 알려져 있으며, 이는 연골 기질의 온전성과 연골세포 증식 및 유전자 발현 조절을 저해합니다. 이러한 유전성 질환은 이차성 골관절염과는 구별되는 독특한 골관절염 하위군을 나타냅니다.

유전성 골관절염과 이차성 골관절염의 차이점(Williams CJ 및 Jimenez SA, 1999에 따름)

	유전성 골관절염	이차성 골관절염
병인학	관절 연골에서 발현되는 유전자의 돌연변이	다양한 유전성 및 후천성 질환
병인학	관절 연골의 구조적 또는 기능적 구성 요소의 손상	관절 연골에만 영향을 미치는 것은 아닌 질병의 2차 증상
치료	유전자 치료는 유전자 결함을 교정하는 데 가능할 수 있습니다.	기저질환의 치료

연골이형성증/골연골이형성증은 관절 연골과 성장판의 성장 및 발달 이상을 특징으로 하는 임상적으로 이질적인 질환군입니다. 일부 CD/OCD는 골관절염의 조기 발생으로 이어지며, 임상적으로 중증 경과를 보입니다. 이러한 질환 중 다음과 같은 질환을 감별할 수 있습니다.

• 척추골단부 이형성증(SED),
• 스티클러 증후군,
• 이형성증 크니스타,
• 다발성 골단 이형성증(MED),
• 골단부 연골이형성증(MCD),
• 일부 전척추-중추-골단부 이형성증(OSMED).

조기 발병 골관절염을 특징으로 하는 유전성 이형성증(Williams CJ 및 Jimenez SA, 1999에 따름)

질병	현장	상속의 종류	돌연변이 유전자	돌연변이의 유형
후기 발병 SED를 동반한 조기 OA(OAR)*	12q13.1-q13.2	지옥	콜 2 A,	염기 치환, 삽입, 삭제
스티클러 증후군(STL1)	12q13.1-q13.2	지옥	콜2A1	베이스 교체, 삽입
스티클러 증후군(STL2)	6루피 21.3	지옥	콜라	삽입, 삭제
스티클러 증후군	1p21	지옥	콜라	베이스 교체
바그너 증후군	12q13.1-q13.2	지옥	쿠아,	베이스 교체
오스메드	6루피 21.3	AR	콜라	베이스 교체
마셜 증후군	1p21	지옥	콜라	끼워 넣다
크니스타 이형성증	12q13.1-q13.2	지옥	콜라	삽입, 삭제
M3fl(EDM1)	19루피 13.1	지옥	보상	베이스 교체
MED (EDM 2)	1루피 32.2루피	지옥	콜라	끼워 넣다
MCDS	6q21-q22.3	지옥	콜라	염기 치환, 삭제
MCDJ 얀센	21.2~21.3	지옥	PTHR,	베이스 교체

*괄호 안에 유전자좌 기호가 표시되어 있습니다. AD - 상염색체 우성; AR - 상염색체 열성.

척추골단부 이형성증

척추골단이형성증(SED)은 상염색체 우성 유전을 특징으로 하는 이질적인 질환군으로, 축골격의 비정상적인 발달과 긴 관상골의 골단에 심각한 변화가 나타나며, 종종 왜소증을 유발합니다. SED는 종종 심각한 임상 경과를 보이며, 몸통과 더불어, 그보다 덜하지만 사지 단축을 동반합니다.

후기 연령에 나타나는 EDS의 경우, 표현형은 거의 변하지 않으며, 심각한 골관절염이 발생하는 청소년기까지 임상적으로 나타나지 않을 수 있습니다. 요추 변형은 추간판 협착, 편평 척추, 그리고 경미한 척추후만증으로 나타날 수 있습니다. 말초 관절의 골단 이상과 초기 퇴행성 변화도 관찰됩니다. 말초 관절 손상의 가장 흔한 징후는 발목과 무릎 관절면의 편평화와 대퇴골 과간구의 편평화입니다. 대퇴골 두경부의 이상은 청소년기에 나타나는 고관절 골관절염의 발생과 함께 종종 발견됩니다.

제2형 콜라겐은 유리연골 외피세포층의 주요 구성 요소이므로, 이를 암호화하는 유전자인 COL1A가 EDS의 원인으로 추정되어 왔습니다. 후기 발병 EDS와 관련된 조기 골관절염의 표현형과 프로콜라겐 제2형 유전자인 COL 2A 간의 유전적 연관성에 대한 최초의 _보고 는 1989년과 1990년으로 거슬러 올라갑니다. 후기 발병 EDS와 관련된 조기 골관절염 환자에서 COL _2A 돌연변이가 처음 보고되었는데, 이는 Arg519>Cys 염기 치환과 관련이 있었습니다. 현재까지 유사한 돌연변이를 가진 네 가족이 더 확인되었습니다. 조기 골관절염(OA)과 경도 EDS를 가진 다른 가족 구성원에서 Arg75>Cys 염기 치환이 발견되었지만, 이 가족 구성원의 EDS 표현형은 519번 위치에서 아르기닌이 시스테인으로 치환된 가족의 표현형과 유사하지 않았습니다. EDS를 가진 가족 구성원에서는 COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser과 같은 다른 돌연변이도 발견되었습니다. J. Spranger 외(1994)는 프로콜라겐 II형 유전자 COL1A의 원발성 돌연변이를 동반한 연골 조직의 유전성 질환을 설명하기 위해 "11형 콜라겐병증"이라는 용어를 사용했습니다.

스티클러 증후군의 고전적 형태

이 질환은 1965년 GB Stickler와 그의 동료들에 의해 처음 기술되었으며, 유전성 관절안구병증이라고 불렀습니다.GB Stickler가 기술한 이 증후군은 시각 장애와 심각한 퇴행성 관절 질환을 특징으로 하며, 일반적으로 30대 또는 40대에 발생합니다.이 질환은 약 10,000명의 출생아 중 1명의 발생률을 보이는 상염색체 우성 질환입니다.임상적 증상으로는 근시, 진행성 난청, 구개열, 하악골 저형성(Pierre-Robin 기형), 골단 저형성 등이 있습니다.신생아기에 Stickler 증후군 환자의 방사선 사진에서 주로 근위 대퇴골과 원위 경골의 골단이 확대된 것이 관찰됩니다.성장기에는 골단 이형성이 발생하며, 이는 골단의 불규칙한 골화와 그에 따른 퇴행성 변화로 나타납니다.

COL ₂ A는 관절 연골과 안구 유리체에서 발현되므로, 스티클러 증후군의 발생은 이 유전자의 병리와 관련이 있었습니다. 그러나 스티클러 증후군을 가진 여러 가족을 조사한 결과, 모든 가족이 COL ₂ A와 관련된 질환을 가지고 있는 것은 아니라는 사실이 밝혀졌습니다. 이러한 형태의 질환을 제1형 스티클러 증후군(유전자좌표 STL1)이라고 합니다.

스티클러 증후군의 임상 증상 스펙트럼은 매우 다양하며, 현재까지 여러 표현형이 확인되었습니다. 그중 하나는 안구 손상이 우세한 바그너 증후군입니다. 바그너 증후군에서 골관절염은 거의 발생하지 않지만, COL ₂ A 유전자 돌연변이(염기 치환 Gly67>Asp)가 환자에서 확인되었습니다. 이러한 COL 돌연변이가 유리체 기능만 손상시키고 유리연골에는 영향을 미치지 않는 이유는 아직 불분명합니다.

Stickler 증후군의 또 다른 형태는 소위 Dutch variant입니다. 시각 장애를 제외한 증후군의 모든 고전적 증상이 특징입니다. HG Brunner 등(1994)은 Stickler 증후군의 Dutch 표현형이 COL,,A ₂ 유전자의 돌연변이와 관련이 있음을 보여주었습니다. 우성 돌연변이는 54개 염기쌍 결손에 이은 엑손 결손입니다. M. Sirko-Osadsa 등(1998)은 이전 저자가 설명한 것과 관련이 없으며 유사한 표현형과 COL,,A 2 유전자의 돌연변이(27개 염기쌍 결손)를 가진 또 다른 가족을 보고했는데 _, 이는 HG Brunner 등(1994)의 데이터를 확인시켜 줍니다. 이 변이는 II형 Stickler 증후군(좌위 기호 STL1)이라고 합니다.

최근, 스티클러 증후군의 세 번째 유전자좌가 유리체 및 망막 병리 소견을 보이는 가족 구성원에게서 발견되었는데, 이는 이 증후군의 "고전적" 변이에서 관찰되는 변화와 표현형적으로 유의미한 차이를 보였습니다. 이 가족 구성원에게서 COL2A| 유전자(염기 치환 Gly97>Val)의 돌연변이가 발견되었습니다. 물론, AJ Richards 등의 연구 결과를 확증하기 위해서는 이러한 스티클러 증후군의 표현형 및 유전자형 사례에 대한 새로운 보고가 필요합니다.

마셜 증후군과 고전적인 스티클러 증후군 사이의 병리학적 연관성은 오랫동안 논의되어 왔습니다. 현재 마셜 증후군은 안면 골격의 더 심한 변형으로 인해 별도의 표현형으로 분류되지만, 말초 관절 손상은 1형 스티클러 증후군과 유사합니다. 마셜 증후군에서는 무릎 관절과 요천추의 골관절염이 30세 이후에 시작됩니다. 이 증후군의 원인은 9형 콜라겐 유전자 COL _n A1의 돌연변이입니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

오스메드

이 표현형은 네덜란드의 한 가족에서 보고되었는데, 이 가족에서는 청소년기에 골관절염과 유사한 관절의 퇴행성 변화가 나타나 주로 고관절, 무릎, 팔꿈치, 어깨 관절을 침범했습니다. 특이한 얼굴 생김새, 요추 전만 증가, 지절간 관절 비대, 그리고 청력 손실도 관찰되었지만, 시각 이상은 발견되지 않았습니다(Vikkula M. et al., 1995). 연구진은 II형 콜라겐 COL,,A _{2 의 α2 -} 사슬을 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 발견했습니다.

크니스타 이형성증

몸통과 사지의 단축, 얼굴과 콧대의 편평화, 안구돌출증, 그리고 심각한 관절 이상이 특징입니다. 니스트 증후군 환자의 경우, 일반적으로 출생 시 큰 관절이 소아기와 초기 청소년기에도 계속 커집니다. 또한 근시, 청력 손실, 구개열, 만곡족이 동반되는 경우가 많습니다. 대부분의 환자는 초기에 심각한 퇴행성 변화를 보이며, 특히 무릎과 고관절에서 심합니다. 척추 방사선 사진에서 척추체와 편평추의 편평화와 상당한 신장이 관찰됩니다. 긴 관상골은 아령처럼 변형되고 골단의 골화는 느립니다. 손 관절에서는 골단이 편평해지고 관절 간격이 좁아집니다. 관절 연골은 부드럽고 탄력성이 감소하며, 조직학적으로는 큰 낭종이 발견됩니다("스위스 치즈" 증상). 니스트 증후군은 프로콜라겐 II형 유전자 COb2A1의 돌연변이로 인해 발생합니다.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

다발성 골단 이형성증(MED)

긴 관상골의 성장판 발달 이상과 조기(유아기에 발현) 중증 골관절염이 축관절과 말초관절(대부분 무릎, 고관절, 어깨, 손 관절)을 모두 침범하는 것을 특징으로 하는 이질적인 질환군입니다. 임상적으로 MED는 관절의 통증과 경직, 보행 변화로 나타납니다. MED 환자는 척추의 변화(척추체의 다양한 편평화)가 미미하며, 때로는 척추가 온전합니다. 환자의 키가 작은 것도 특징이지만, 왜소증은 드물게 발생합니다. 시각 기관은 영향을 받지 않습니다. MED에는 페어뱅크스 표현형과 리빙 표현형 등 여러 변형이 있습니다.

MED는 상염색체 우성으로 유전되며, 침투도는 다양합니다. MED의 특징은 골단 성장판의 이상이므로, 이러한 이형성증은 성장판 연골의 거대분자를 암호화하는 유전자의 결함으로 인해 발생한다는 의견이 제시되었습니다. 최소 세 개의 유전자좌가 MED 표현형과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. EJ Weaver 등(1993), JT Hecht 등(1992)의 연구에서는 프로테오글리칸의 핵심 단백질인 II형 및 VI형 콜라겐 유전자, 그리고 연골의 결합 단백질 유전자를 MED의 "원인" 목록에서 제외했습니다. JT Hecht 등(1993), R. Oehelmann 등 (1994)는 MED와 임상적으로 관련된 가성연골무형성증 증후군, 그리고 19번 염색체의 중심절 주위 영역 사이의 연관성을 발견했습니다. 이후 연구에서는 MED 환자 세 명(좌위 기호 EDM1)에서 연골 올리고머 기질 단백질(OMMP)을 암호화하는 유전자의 돌연변이를 확인했습니다. 세 가지 돌연변이 모두 OMMP의 칼슘 결합 도메인을 암호화하는 유전자 영역에서 발생했기 때문에, 이 단백질의 칼슘 결합 기능은 성장판 연골의 정상적인 발달에 필수적일 가능성이 높습니다.

MD Briggs 등(1994)은 IX형 콜라겐 유전자 중 하나인 COL1A1(EDM _{2 유전자좌의 상징)을 포함하는 1번 염색체 영역과 관련된 MED 표현형을 가진 네덜란드 가족을 보고했습니다. 주목할 점은, 발견된 이 돌연변이가 콜라겐 II 섬유 표면에 위치한 IX형 콜라겐이 유리 연골의 온전성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 처음으로 입증했다는 것입니다. M. Deere 등(1995)은 Fairbanks 표현형이 EDM 또는 EDM2} 유전자좌와 유전적으로 연관되어 있지 않음을 보여 MED의 이질성을 확인했습니다.

골간부 연골이형성증(MCD)

유리연골의 유전성 질환 중 하나로, 150가지 이상의 유형이 보고되어 있으며, 임상적으로 조기 골관절염으로 나타납니다. 주요 골다공증(MHD)은 골간단(bone metaphyses)의 변화를 특징으로 합니다. 임상적으로는 저신장, 짧은 사지, 굽은 정강이, 그리고 "오리" 걸음걸이로 나타납니다. MHD 환자는 또한 다른 기관(예: 면역계 및 소화계)의 손상 징후를 보입니다. 성장판 연골의 무질서가 관찰되며, 이는 조직학적으로 증식되고 비대해진 연골세포 군집으로 나타나며, 비후된 격막과 무질서한 기질로 둘러싸여 있고, 석회화되지 않은 연골이 연골하골로 침투하는 양상을 보입니다.

얀센, 슈미트, 맥쿠식 증후군은 가장 잘 연구된 주요 골다공증(MHD)입니다. 이 증후군들은 골격 기형의 특징은 유사하지만 중증도는 다릅니다(얀센 증후군-맥쿠식 증후군-슈미트 증후군). 가장 흔한 증후군은 슈미트 증후군(MCDS 유전자좌의 상징)으로, 상염색체 우성으로 유전됩니다. 방사선학적으로 이 증후군은 내반고, 관상골의 단축 및 만곡, 골간단의 컵 모양 변형(대퇴골 원위부보다 근위부에서 더 두드러짐)으로 나타납니다. 가장 두드러진 변화는 긴 관상골의 성장판에서 관찰됩니다.

슈미트 증후군 환자에서 최소 17가지 유형의 콜라겐 X 유전자 돌연변이가 보고되었습니다. 콜라겐 X는 성장판의 비대해진 연골세포에서 발현되며 골화 과정에 관여할 수 있습니다. 따라서 콜라겐 X 유전자 COb2A1의 돌연변이가 슈미트 증후군의 가장 유력한 원인입니다.

얀센 증후군을 앓고 있는 소아는 고칼슘혈증, 요중 인산 수치 상승, 부갑상선 호르몬(PTH) 및 PT 관련 펩타이드 수치 감소를 보입니다. 후자의 이상이 얀센 증후군 발병의 원인일 가능성이 높습니다. 1994년 AS Karaplis와 공동 저자들은 독창적인 연구 결과를 발표했습니다. 생쥐 배아줄기세포에서 PT 관련 펩타이드를 암호화하는 유전자를 파괴한 후, 이 대립유전자가 결핍된 생쥐는 출생 직후 사망했습니다. 이 생쥐들은 연골하골 발달 이상, 연골 성장 장애, 연골세포 증식 감소를 보였습니다. 1995년 E. Schipani와 공동 저자들은 얀센 증후군 환자에서 PTH 수용체 유전자의 이형접합체 돌연변이를 보고했습니다. 이 돌연변이는 Gys223>Arg 염기 치환으로 구성되었으며, 이는 cAMP 축적을 초래했습니다. 이는 223번 위치의 아미노산 히스티딘이 신호 전달에 중요한 역할을 한다는 것을 의미합니다. 나중에 E. Schipani 등(1996)은 Jansen 증후군을 앓고 있는 다른 환자 3명을 보고했는데, 그 중 2명은 유사한 돌연변이를 가지고 있었고, 세 번째 환자는 TrА10>Рrо 치환을 가지고 있었습니다.

원발성 전신성 골관절염

가장 흔한 유전성 골관절염은 원발성 전신성 골관절염(PGOA)으로, 1952년 JH Kellgren과 R. Moore가 별도의 질병분류학으로 처음 기술했습니다. 임상적으로 원발성 전신성 골관절염은 부샤르 결절과 헤베르덴 결절, 다발관절 병변이 나타나는 것이 특징입니다. 원발성 전신성 골관절염은 골관절염 증상이 조기에 발생하고 빠르게 진행되는 것이 특징입니다. 방사선학적으로 원발성 전신성 골관절염은 비유전성 골관절염과 다르지 않습니다. 원발성 전신성 골관절염의 병인학적 기전에 대한 논쟁이 여전히 진행 중이지만, 연구들은 원발성 전신성 골관절염의 발생 및 진행에 유전적 소인이 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다.

따라서 JH Kellgren 등(1963)은 남성 친척의 36%와 여성 친척의 49%에서 Boucharay-Heberden 결절을 발견했지만 일반 인구에서는 이 수치가 각각 17%와 26%였습니다. 원발성 전신성 골관절염이 있는 개인에서는 HLA A1B8 하플로타입과 α1-항트립신의 MZ 동형이 더 자주 검출됩니다. 쌍둥이를 대상으로 한 고전적 연구에서 TD Spector 등(1996)은 골관절염의 특징적인 변화를 확인하기 위해 130명의 일란성 쌍둥이와 120명의 이란성 여성 쌍둥이의 무릎 관절과 손 관절의 방사선 촬영을 수행했습니다. 모든 국소화의 골관절염 방사선 징후의 일치도는 이란성 쌍둥이에 비해 일란성 쌍둥이에서 2배 더 높았고 유전적 요인의 기여도는 40~70% 범위였습니다. GD Wright 등(1997)이 실시한 결절성 골관절염에 대한 연구에서는 질병이 일찍 시작되고 심각도가 높으며 환자의 질병 시작 연령과 부모의 임신 연령 사이에 음의 상관관계가 있음을 보여주었습니다.

결정 관련 관절병 중에서 관절강에 요산 결정과 칼슘 함유 결정이 침착되는 것은 가족력에 의한 소인이 있습니다.

유전성 결정 관련 관절병(Williams CJ 및 Jimenez SA, 1999에 따름)

질병	현장	상속의 종류	돌연변이 유전자	돌연변이의 유형
통풍(HPRT)*	Xq27	X연관	HPRT1	염기 치환, 삭제
통풍(PRPS)	Xq22-q24	X연관	PRPS1	베이스 교체
원발성 피로인산 관절병증(CCAL1)	5루피 15.1~15.2루피	지옥	?	?
0A(CCAL2)와 관련된 조기 발병 피로인산 관절병	8q	지옥	?	?

*좌표 기호는 괄호 안에 표시되어 있습니다. AD – 상염색체 우성.

1958년, D. Zintann S. Sitaj는 27명의 환자에서 "연골석회화증"이라고 명명한 병리학적 소견을 임상적으로 기술했습니다. 대부분의 환자는 다섯 가족에 속했는데, 이는 이 질환의 병인 발생에 유전적 요소가 있었음을 시사합니다. 이후 D. McCarty와 JL Hollander(1961)는 관절강에 비요산염 결정이 침착된 통풍이 의심되는 두 환자에 대해 보고했습니다. X선 검사 결과 여러 관절의 유리질 연골에 비정상적인 석회화가 관찰되었습니다.

방사선학적으로 피로인산칼슘 이수화물 결정 침착 질환, 즉 피로인산 관절병증은 산발성 골관절염과 유사하지만, 일반적인 골관절염에서 흔히 나타나지 않는 관절(예: 중수지절, 주상요골, 슬개대퇴 슬관절)에 더 자주 영향을 미칩니다. 피로인산 관절병증에서는 연골하 골낭이 더 자주 형성됩니다. 대부분의 경우 연골석회화증은 이차성 골관절염이 나타나기 전에 발생하지만, 일부 환자에서는 특발성 골관절염으로 시작하여 대사 장애(혈색소침착증, 부갑상선기능항진증, 저마그네슘혈증 등)를 동반할 수 있습니다.

관절 연골의 ECM 구조적 변화가 피로인산칼슘 이수화물 결정의 침착을 유도할 가능성이 가장 높습니다.AO Bjelle(1972, 1981)은 피로인산 관절병증이 있는 스웨덴 가족의 관절 연골 기질 중간 영역에서 콜라겐 함량이 감소하고 콜라겐 섬유가 단편화되는 것을 발견했습니다.이 영역에는 결정이 없었기 때문에 저자들은 설명된 기질 이상이 결정의 침착과 관절의 퇴행성 변화 발생에 영향을 줄 수 있다고 제안했습니다.K. Ishikawa 등(1989), I. Masuda 등(1991)은 산발적인 피로인산 관절병증 사례에 대한 연구를 바탕으로 연골석회화가 ECM 단백질을 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다고 결론지었습니다.CJWilliams 등(1993), AJ Reginato 등 (1994)는 강직을 동반한 중증 조기 골관절염, 척추골단부 이형성증의 후기 발생, 그리고 유리질 및 섬유연골의 연골석회화를 보이는 대가족 구성원에서 COL ₂ A 이형접합 돌연변이(염기 치환 Argl5>Cys)를 발견했습니다. 그러나 이 가족 구성원에서 연골석회화증은 골관절염에 이차적으로 발생하는 것으로 밝혀졌습니다.

ECM의 무기 성분이 결정 형성에 기여한다는 주장도 제기되었습니다. 예를 들어, 저마그네슘혈증은 피로포스파타아제 효소를 억제하여 연골석회를 유발하고, 이는 결정 용해를 감소시킵니다. 피로인산 관절병증 환자의 활액에서 무기 인산염 수치가 상승한 것이 발견되었습니다. 이러한 관찰 결과와 다른 관찰 결과는 피로인산 관절병증 환자가 국소적인 피로인산 대사 장애를 가지고 있음을 시사합니다. 뉴클레오시드 삼인산 피로포스포가수분해효소(nucleoside triphosphate pyrophosphohydrolase)라는 효소가 ECM 내 피로인산 결정이 침착되는 부위에서 결정 형성에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 이 효소 수치 상승은 산발적인 피로인산 관절병증 사례에서 발견되었지만, 가족성 피로인산 관절병증에서는 이러한 이상 소견이 관찰되지 않았습니다(Ryan LM et al., 1986). 그러나 가족성 피로인산 관절병증 환자의 섬유아세포와 림프아세포를 배양했을 때 무기 인산염 함량이 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 질병의 발병 기전에서 국소 피로인산 대사 장애의 역할에 대한 가정을 확인시켜 주었습니다.

최근 몇 년 동안 가족성 피로인산 관절병증 발생에 "원인"이 되는 유전자를 규명하려는 시도가 있어 왔습니다. 미국 메인주에 거주하는 피로인산 관절병증 대가족 구성원에게서 얻은 유전 물질을 분석한 결과, 중증의 급속한 진행을 보이는 비이형성성 골관절염에 이차적으로 연골석회화가 발생한 경우, 이 질환과 COL ₂ 유전자좌 사이의 연관성은 배제되었습니다. 그러나 본 연구의 저자들은 연구 대상인 피로인산 관절병증의 표현형과 8번 염색체 장완(CCAL 유전자좌의 상징)에 위치한 유전자좌 사이의 연관성을 발견했습니다. AG Hughes 등(1995)은 영국에서 발생한 원발성 연골석회화증의 표현형과 5번 염색체 단완의 5p15 영역에 위치한 CCAL1 유전자좌 사이의 연관성을 발견했습니다. CJ Williams 등에 따르면, (1996) 피로인산 관절병증을 앓은 아르헨티나 가족 구성원의 CCAL1 유전자좌는 이전 사례보다 약간 근위부인 5p15.1 영역에 위치했습니다. 프랑스 가족 구성원에서도 유사한 유전자형이 발견되었습니다.

따라서 설명된 연구의 데이터는 피로인산 관절병의 가족성 형태가 임상적, 유전적으로 이질적인 질병이며, 적어도 세 가지 다른 유전자의 돌연변이로 인해 발생할 수 있음을 나타냅니다.