간세포암을 유발하는 요인은 무엇인가요?

동물 실험에서 종양을 유발할 수 있는 발암 물질은 많이 알려져 있지만, 인체에서 종양 발생에 미치는 영향은 아직 밝혀지지 않았습니다. 이러한 발암 물질에는 베타-디메틸아미노아조벤젠(황색 염료), 니트로사민, 아플라톡신, 래그워트 알칼로이드 등이 있습니다.

발암 과정은 발병부터 진행, 그리고 임상 증상 발현까지 여러 단계로 진행됩니다. 발암 물질은 공유 결합을 통해 DNA에 결합합니다. 암 발생은 숙주 세포의 DNA 복구 능력 또는 발암에 대한 내성에 달려 있습니다.

간경변과의 연관성

간경변은 병인과 관계없이 전암 상태로 간주될 수 있습니다. 결절성 과형성은 암으로 진행됩니다. 간세포 이형성은 세포 크기 증가, 핵 다형성, 그리고 다핵 세포의 존재로 나타나며, 세포 집단이나 림프절 전체에 영향을 미치며 종양 발생의 중간 단계일 수 있습니다. 이형성은 간경변을 동반한 간세포암 환자의 60%에서 발견되며, 간경변이 없는 간세포암 환자의 10%에서만 발견됩니다. 간세포 증식 활성이 높은 간경변의 경우 간암 위험이 더 높습니다. 또한, 발암은 특정 세포 클론의 유전적 결함과 관련될 수 있습니다.

원발성 간 종양

	온화한	악의 있는
간세포	선종	간세포암 섬유층상암 간모세포종
담관	선종 낭선종 유두종증	담관암 혼합 간담관세포암 낭선암
중배엽	혈관종	혈관육종(혈관내피종) 상피양 혈관내피종 육종
기타	중간엽 과형종 지방종 섬유종

전 세계 원발성 간암 유병률

지리적 영역	연간 10만 명의 남성당 빈도
그룹 1
모잠비크	98.2
중국	17.0
남아프리카 공화국	14.2
하와이	7.2
나이지리아	5.9
싱가포르	5.5
우간다	5.5

그룹 2
일본	4.6
덴마크	3.4
그룹 3
잉글랜드와 웨일즈	3.0
미국	2.7
칠레	2.6
스웨덴	2.6
아이슬란드	2.5
자메이카	2,3
푸에르토리코	2.1
콜롬비아	2.0
유고슬라비아	1.9

간세포암 환자 1,073명을 대상으로 한 한 연구에서는 658명(61.3%)이 간경변을 동반했습니다. 그러나 아프리카 B형 간염 관련 간세포암 환자의 30%는 간경변을 겪지 않았습니다. 영국에서는 간세포암 환자의 약 30%가 간경변을 겪지 않았으며, 이 그룹의 생존율은 비교적 높았습니다.

간경변 환자의 암 발생률에는 지역적으로 상당한 차이가 있습니다. 특히 남아프리카공화국과 인도네시아에서는 간경변 환자의 30% 이상에서 암이 발생하는 등 이러한 암 발생률이 높습니다. 반면 인도, 영국, 북미에서는 간경변과 간암의 발생률이 약 10~20%입니다.

바이러스와의 연결

바이러스성 간 질환에서 간세포암은 만성 간염과 간경변을 배경으로 발생합니다. 거의 모든 바이러스 관련 간세포암 환자는 간경변을 동반합니다. 간세포의 괴사와 세포 분열 활동 증가는 재생성 림프절 발달에 기여하며, 특정 조건에서는 간세포 이형성증과 암 발생으로 이어집니다. 대부분의 경우 암은 결절성 재생과 간경변이 선행되지만, 간경변 없이도 종양이 발생할 수 있습니다. 이러한 경우, 만성 마멋 간염(B형 간염 바이러스와 유사한 헤파드나바이러스 계열의 한 바이러스에 의해 유발됨)과 유사하게, 괴사와 염증은 암 발생의 필수 조건입니다.

B형 간염 바이러스에 대한 링크

세계 통계에 따르면, HBV 보균자 유병률은 간세포암 발생률과 상관관계가 있습니다. HBV 보균자가 가장 많은 국가에서 간세포암 발생률이 가장 높습니다. HBV 보균자의 간세포암 발생 위험은 일반 인구보다 높은 것으로 나타났습니다. 마멋 간염 바이러스와 같은 헤파드나바이러스 계열의 다른 바이러스들이 간세포암 발생에 기여하는 것으로 밝혀졌습니다. HBV DNA는 간세포암 조직에서 발견됩니다.

발암은 바이러스와 숙주 생물 모두가 관여하는 다단계 과정입니다. 이 과정의 최종 결과는 간세포 DNA의 해체 및 재구성입니다. B형 간염 바이러스는 숙주의 염색체 DNA에 통합되지만, HBV의 발암 효과에 대한 분자적 기전은 아직 명확하지 않습니다. 통합에는 세포 성장 및 분화에 영향을 미치는 염색체 결손 및 전좌(삽입 돌연변이)가 수반됩니다. 그러나 이러한 결손은 바이러스 DNA 통합 부위와 일치하지 않으며, 암 환자의 15%에서는 종양 조직에서 바이러스 유전체 서열이 검출되지 않습니다. HBV DNA가 숙주 유전체에 통합될 때 특정 원암유전자의 발현 증가나 잠재적 항암유전자를 갖는 유전체의 특정 영역의 결손이 수반되지 않는 것으로 나타났습니다. 숙주 세포 유전체로의 통합 양상은 일정하지 않으며, 환자마다 바이러스 유전체가 종양 세포 DNA의 다른 영역에 통합될 수 있습니다.

HBV X 항원은 전사 활성제로 간주되어 종양 유전자 전사 속도를 증가시킵니다.

HBV 외피 전-S 단백질은 종양 발생을 유발할 만큼 독성이 강한 양으로 축적될 수 있습니다. 형질전환 마우스에서 HBV 전-S 단백질 생성 증가는 심각한 간 염증 및 재생을 초래하고, 이는 이후 종양 발생으로 이어집니다. HBV 외피 단백질 발현 조절 장애는 숙주 세포 DNA에 통합되어 발생할 수 있습니다.

HBV DNA의 통합은 17번 염색체의 종양 억제 유전자의 전좌를 초래합니다. 따라서 17번 염색체의 p53 종양유전자와 같은 종양 억제 유전자는 HBV 의존성 간암 발생에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 형질전환 성장인자-α(TGF-α)는 간세포암 환자의 80%에서 과발현됩니다. 이는 보조인자로 작용할 수 있습니다. 조직화학 연구에서 TGF-α는 HBsAg과 동일한 간세포에 위치하지만 종양 세포에는 존재하지 않는 것으로 나타났습니다.

가장 중요한 전암성 질환은 만성 B형 간염으로, 간경변으로 진행됩니다. HBV는 종양 억제 유전자의 통합, 전사 활성화, 돌연변이, 그리고 TGF-α 수치 증가를 통해 암 발생을 유발합니다.

HDV에 감염된 HBsAg 보유자의 경우 간세포암은 덜 흔하며, 이는 HDV의 억제 효과 때문일 수 있습니다.

C형 간염 바이러스에 대한 링크

HCV 감염 발생률과 간세포암 유병률 사이에는 명확한 연관성이 있습니다. 일본에서는 대부분의 간세포암 환자의 혈청에서 항-HCV 항체가 검출되며, 약 절반의 사례에서 수혈 병력이 있습니다. 이탈리아, 스페인, 남아프리카공화국, 미국에서도 간세포암 발생률과 HCV 간의 명확한 상관관계가 관찰되었습니다. 홍콩과 같이 HBV 감염이 풍토병인 지역에서는 간세포암 발생에서 HCV의 역할이 미미합니다. 역학 연구 결과는 1세대 검사보다 HCV 감염에 대한 더 정확한 진단 방법의 도입에 영향을 받았습니다. 따라서 남아프리카공화국의 간세포암에서 HCV 감염 발생률은 46.1%가 아닌 19.5%였습니다. 미국에서는 간세포암(HBsAg 음성) 환자의 43%에서 2세대 검사법이나 혈청 및 간에서 HCV RNA를 이용하여 항-HCV 항체가 검출됩니다. HCV는 HBV보다 간세포암 발생에 더 중요한 병인학적 역할을 하는 것으로 보입니다. 항-HCV 항체를 가진 환자의 간세포암 발생률은 HBsAg 보유자보다 4배 높습니다. HCV 감염 시 간세포암 발생은 바이러스 유전자형과는 무관합니다.

미국에서 HCV 관련 간세포암 발생률이 일본에 비해 낮은 것은 환자의 연령과 관련이 있습니다. 간세포암은 감염 후 10~29년 후에 발생합니다. 일본에서는 HCV 감염이 주로 유아기에 비멸균 주사기를 사용한 주사를 통해 발생했을 것으로 추정됩니다. 미국인들은 주로 성인기에 감염되었으며(약물 중독, 수혈 등), 평생 동안 간세포암이 발생할 시간이 부족했습니다.

HBV와 달리 HCV는 RNA를 포함하는 바이러스로, 역전사효소가 없어 숙주 세포 유전체에 통합되지 않습니다. 간세포암의 발생 과정은 아직 명확하지 않지만, 간경변으로 인한 간세포암의 진행 과정에서 발생하는 것으로 보입니다. 그러나 HCV 유전체는 이러한 환자의 종양과 주변 간 조직에서 검출될 수 있습니다.

간세포암 발병에는 HBV와 HCV 사이에 상호작용이 있을 수 있는데, HCV와 HBV 동시 감염(HBsAg 양성) 환자의 경우 항HCV 항체만 있는 환자보다 간세포암이 더 자주 발생하기 때문입니다.

HBV 보균자와 마찬가지로 HCV 보균자는 초음파 검사와 혈청 알파-태아단백(알파-FP) 수치를 이용하여 간세포암에 대한 정기적인 검진을 받아야 합니다.

알코올 소비와의 관계

북유럽과 북미에서는 알코올 중독자, 특히 노인의 원발성 간세포암 발병 위험이 4배 더 높습니다. 알코올 중독자들은 항상 간경변 증상을 보이며, 알코올 자체는 간암을 유발하지 않습니다.

알코올은 HBV의 공발암 물질일 수 있습니다. B형 간염 마커는 간세포암이 합병된 알코올성 간경변 환자에서 종종 검출됩니다. 알코올에 의해 자극된 효소 유도는 공발암 물질의 발암 물질로의 전환을 증가시킬 수 있습니다. 알코올은 면역억제로 인해 발암을 촉진할 수도 있습니다. 알코올은 발암 물질에 의한 DNA 알킬화를 억제합니다.

알코올성 간경변증 환자의 간세포암에서 HBV DNA가 퇴행성 간세포의 DNA에 묻혀 있는 경우가 있습니다. 그러나 알코올 중독자에서는 HBV 감염(현재 또는 과거)이 없더라도 간세포암이 발생할 수 있습니다.

미코톡신

가장 중요한 마이코톡신은 곰팡이 균인 아스페르길루스 플라비스(Aspergillus flavis)가 생성하는 아플라톡신입니다. 아플라톡신은 무지개송어, 생쥐, 기니피그, 원숭이에게 현저한 발암 효과를 나타냅니다. 아플라톡신의 발암 효과에 대한 민감도는 종간 차이가 있습니다. 곰팡이에 함유된 아플라톡신과 기타 독성 물질은 식품, 특히 땅콩과 곡물에 쉽게 침투할 수 있으며, 특히 열대 지방에 보관할 경우 더욱 그렇습니다.

아프리카 여러 지역에서 식이 아플라톡신 수치와 간세포암 발생률 사이에 양의 상관관계가 있는 것으로 보고되었습니다. 아플라톡신은 바이러스성 B형 간염에서 공발암물질로 작용할 수 있습니다.

모잠비크, 남아프리카공화국, 중국에서 진행된 연구에서는 종양 억제 유전자 p53의 돌연변이가 식품 내 아플라톡신 수치 상승과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 아플라톡신 노출이 낮은 영국에서는 간암 환자에서 이러한 돌연변이가 드물게 나타났습니다.

인종과 성별

간세포암 발병에 유전적 소인이 관여한다는 증거는 없습니다.

전 세계적으로 간세포암은 남성에서 여성보다 세 배 더 흔하게 발생합니다. 이는 남성의 HBV 보균 빈도가 더 높기 때문일 수 있습니다. 종양 세포에서 안드로겐 수용체 발현 증가와 에스트로겐 수용체 억제가 나타날 수 있습니다. 이러한 현상의 생물학적 의미는 아직 밝혀지지 않았습니다.

다른 요인들의 역할

간세포암은 자가면역성 만성 간염과 간경변의 진행을 복잡하게 만드는 경우가 거의 없습니다.

아플라톡신 섭취와 간세포암 발생률

국가	지역	아플라톡신 소비량, ng/kg/일	연간 10만 명당 HCC 발생 빈도
케냐	하이랜드	3.5	1,2
태국	손클라 시	5.0	2.0
스와질랜드	대초원(해발 높은 곳)	5.1	2,2
케냐	중간 높이의 산	5.9	2.5
스와질랜드	대초원(해발 평균 고도)	8.9	3.8
케냐	낮은 산	10.0	4.0
스와질랜드	레봄보 힐스	15.4	4.3
태국	라차부리 시	45.6	6.0
스와질랜드	대초원(해발 낮은 지역)	43.1	9.2
모잠비크	이냠바네 시	222.4	13.0

윌슨병과 원발성 담관 간경변증의 경우 간세포암종도 매우 드뭅니다.

간세포암은 혈색소침착증 환자의 흔한 사망 원인입니다. 알파 _1- 항트립신 결핍증, 제1형 글리코겐 축적병, 그리고 만발성 피부 포르피린증에서도 흔히 발생합니다.

간세포암은 신장 이식 환자의 대규모 면역억제 치료의 합병증일 수 있습니다.

간흡충증은 간세포암과 담관세포암으로 인해 더 악화될 수 있습니다.

흡충증과 간암 사이에는 확립된 연관성이 없습니다.

아프리카와 일본에서는 간세포암이 하대정맥의 막성 폐색과 관련이 있습니다.