진균증 곰팡이

균상식육종은 저등급 T세포 림프종입니다.

이 질환의 특징은 원발성 피부 병변으로, 림프절과 내부 장기에 영향을 미치지 않고 오랫동안 진행됩니다. 내부 장기는 주로 질병의 마지막 단계에서 영향을 받습니다.

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균상식육종의 병태생리

균상식육종(홍반성)의 초기 단계에서는 많은 경우 조직학적 소견이 아급성 또는 만성 피부염 및 습진과 유사합니다. 극세포증, 각질박리를 동반한 과각화증, 소포성 부각화증, 극상층의 국소 해면화, 때때로 각막하수포 형성, 림프구 세포외배출, 기저층 세포의 소포성 수포성 이영양증이 관찰됩니다. 진피에는 조직구, 소수의 형질세포, 호산구가 혼합된 림프구의 소량, 주로 혈관주위 침윤이 관찰됩니다. 자세히 살펴보면, 침윤물에서 대뇌모양 핵(세자리 세포 또는 루츠너 세포)을 가진 림프구가 소량 발견될 수 있습니다.

플라크 단계에서 표피는 일반적으로 이 질환의 특징인 극세포증과 포트리에 미세농양을 여러 층에 걸쳐 보입니다. 단핵세포의 세포외 분비는 표피와 모낭 상피 모두에서 관찰되며, 모낭 상피에는 점액성 물질이 축적됩니다. 증식은 대부분 줄무늬 형태로, 때로는 확산적으로 나타납니다. 현저한 표피친화성은 기저층 세포의 수종성 이영양증과 기저막 영역의 투명도 저하를 동반합니다. 표피하 진피는 부종성이며, 모세혈관 후세정맥의 증식 징후가 나타납니다. 증식은 종종 진피의 더 깊은 부분까지 확장됩니다. 이 질환은 다형성을 보이며, 주로 소림프구와 중림프구로 구성되며, 대뇌모양핵, 면역모세포, 조직구가 부분적으로 포함되는데, 그중에는 호산성 과립구가 혼합된 림프형질세포와 형질세포가 있습니다. 호지킨 유형의 단일 이핵성 거대 세포도 관찰될 수 있습니다. 특징적인 대뇌형 핵을 가진 림프구는 단독으로 또는 집단으로 존재합니다. 면역모세포는 거대 호염기구질, 둥근 핵, 그리고 중앙에 위치한 핵소체를 가진 더 큰 세포입니다. 효소 화학 분석 결과 침윤물에서 단핵구 및 조직구 특성을 가진 단핵 식세포가 확인되었고, 면역세포화학 분석 결과 T 림프구 마커(CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T 세포 수용체 알파-베타+)를 가진 세포가 상당수 확인되었습니다. 이는 균상식육종을 피부의 T 헬퍼 림프종으로 간주할 수 있게 합니다. 그러나 실제로는 T 억제자(CD4-, CD8+) 또는 (CD4-, CD8-) 변이가 간혹 발견됩니다.

질병의 종양 단계에서는 진피 전체 두께에 걸쳐 확산성 침윤이 관찰되며, 이 과정에서 피하 지방 조직이 침윤됩니다. 증식물은 표피를 관통하여 위축, 파괴 및 궤양을 유발할 수 있습니다. 증식물의 구성은 종양 진행 정도와 직접적인 상관관계가 있으며, 결과적으로 균상식육종(mycosis fungoides)의 경과 중증도와도 관련이 있습니다. 따라서, 더 길고 비교적 양성인 경과를 보이며, 섬유아세포가 많이 포함되어 있지만, 비정형 림프구도 많이 존재하며, 그중에는 베레조프스키-슈테른베르크 세포와 유사한 거대 세포가 있어 림프육아종증과 유사성을 보입니다. 빠르고 심각한 경과를 보이며, 면역모세포, 림프모세포 및 거대 이형성 세포와 같은 세포로 주로 구성된 단형 침윤물이 발생합니다.

할로포-베스니에 홍피형은 전신성 박탈성 피부염의 양상을 보입니다. 조직학적 소견은 균상식육종의 전형적인 홍반성 단계와 유사하지만, 더욱 뚜렷합니다. 심각한 극세포증과 대뇌모양 핵을 가진 다수의 림프구를 포함하는 광범위하고 조밀한 증식이 관찰됩니다. 모세혈관 후세정맥의 뚜렷한 증식이 관찰됩니다.

비달-브로카 뎀블레(Vidal-Broca demble)는 매우 드물며, 임상적으로 홍반이나 판상 병변 없이 변화되지 않은 피부에 종양 절편이 나타나는 것이 특징입니다. 이 경우 조직학적 검사 후에만 진단이 내려집니다. 이러한 변화는 균상식육종의 악성 종양 단계와 유사합니다.

조직발생

균상식육종에서 증식하는 세포는 T 림프구로, 줄기세포부터 성숙 림프구까지 다양한 분화도를 보이며 T 헬퍼 표현형을 갖습니다. 균상식육종 말기에는 이러한 세포 중 일부가 T 헬퍼 특성을 잃고 더 미성숙한 표현형을 갖게 될 수 있습니다.

림프구의 증식 활동은 이 과정에서 표피의 참여와 직접적인 관련이 있습니다. 피부의 상피 조직은 여러 독립적인 면역 기능을 수행하는 동시에 림프구를 포함한 피부의 다른 면역 기능 조직과 면역 반응에 밀접하고 필수적인 상호작용을 하는 활발하게 기능하는 시스템입니다. 각질세포는 안테나 신호를 감지하고, 면역 반응을 시작하며, T 림프구의 활성화, 증식 및 분화 과정에 영향을 미치고, 다른 피부 세포와 기능적으로 상호작용합니다. 림프상피 세포와의 상호작용은 각질세포와 림프구가 세포질 표면의 상보적인 면역 구조와 표피 세포에서 생성되는 사이토카인을 이용하여 직접 접촉함으로써 이루어집니다. 이러한 과정에서 중요한 역할을 하는 것은 면역 연관 HLA-DR 항원, 세포간 접착 분자인 인테그린 bE 7의 발현이며, 이는 감마 인터페론 생성에 의존합니다. MLC에서 감마 인터페론 수치와 임상 증상의 중증도 사이에 직접적인 연관성이 발견되었습니다. 림프상피세포 상호작용을 조절하는 두 번째 중요한 요인은 사이토카인과 성장인자 시스템입니다. 피부의 염증 및 증식 과정에 관여하는 사이토카인 연쇄 분비를 유발하는 요인은 종양괴사인자입니다. 특히 후자는 피부에서 T 림프구의 흉선외 분화 과정을 담당하는 상피 흉선세포 활성화인자와 동일한 특성을 가진 IL-1의 생성을 자극하고 림프구에 대한 화학주성을 보유하여 피부 병변으로의 이동을 촉진합니다. 이는 세포외 분비 및 포트리에 미세농양의 형태학적 현상에 반영됩니다. IL-6도 유사한 양상을 보입니다.

IL-1은 T세포 증식 인자인 IL-2의 생성을 자극합니다. 증식하는 림프구(CD25) 세포막에서 IL-2가 활발하게 발현되는 것은 악성도가 낮은 과정이 악성으로 변하는 것을 나타내는 지표로 작용할 수 있습니다. IL-2 외에도 IL-4는 자극 효과를 지닙니다. IL-4의 생성 세포는 Th2 림프구와 마찬가지로 악성 클론 림프구이며, IL-4의 생성은 감마글로불린증 및 병변 내 호산구 과립구 함량 증가와 관련이 있습니다. 피부에서 이 과정이 진행됨에 따라 클론 림프구와 항암 감시 체계의 상호 영향 사이에 역동적인 균형이 형성되어 궁극적으로 병리학적 과정의 진행 방향을 결정합니다. 세포독성 림프구, 자연살해세포, 그리고 피부 대식세포는 면역 감시 체계에 포함됩니다. 후자 중 중요한 역할은 T 림프구의 항원 특이적 활성화, 분화 및 증식, 그리고 세포독성 림프구의 자극을 담당하는 랑게르한스 세포입니다. CD1a 및 CD36 표현형을 가진 대식세포 유사 수지상 세포 또한 항암 감시에 참여하여 반응성 T 림프구를 활성화합니다. 초기 단계에서 사이토카인 프로파일은 종양괴사인자(TNF), IL-2, 그리고 감마 인터페론을 합성하는 반응성 Th1 림프구에 의해 결정됩니다. 종양 Th2 림프구 클론이 증가함에 따라 IL-4, IL-10의 생성이 증가하는데, 이는 Th1 림프구와 자연살해세포에 대한 억제 효과를 나타내어 종양 진행에 기여합니다. 이는 종양 세포의 증식을 억제하는 형질전환성장인자-β에 대한 민감도 감소에 의해서도 촉진될 수 있습니다. 균상식육종의 종양 단계는 클론 세포에 의한 IL-10의 현저한 발현과 γ-인터페론의 낮은 발현을 특징으로 합니다.

따라서 악성 증식은 특히 특정 수용체, 접착 분자 및 사이토카인의 발현을 매개로 하는 면역 세포 상호작용의 특정한 위반을 수반하는 변형된 레트로바이러스 HTLV-I을 포함한 원발암성 요인의 영향으로 T 림프구의 흉선 외 분화가 위반되는 데 기초합니다.

균상식육증의 증상

균상식육종은 호지킨 림프종이나 다른 유형의 비호지킨 림프종보다 흔하지 않습니다. 균상식육종은 잠복성으로 발병하며, 종종 진단이 어려운 만성 가려움증 발진으로 나타납니다. 국소적으로 시작되어 피부 대부분을 침범할 수 있습니다. 병변은 판과 유사하지만 결절이나 궤양으로 나타날 수 있습니다. 이후 림프절, 간, 비장, 폐에 전신 손상이 발생하고, 발열, 야간 발한, 원인 불명의 체중 감소와 같은 전신 임상 증상이 추가됩니다.

과립종성 "연약한" 피부 증후군

EORTC 분류에서는 균상식육종 변이체(mycosis fungoides variants) 섹션에 속합니다. T세포 림프종의 매우 드문 형태로, 클론성 림프구의 증식과 콜라겐 섬유의 현저한 변성이 동반됩니다. 임상적으로는 탄력성이 부족한 과도한 피부의 대량 침윤성 형성이 큰 주름으로 나타납니다.

병태생리는 대뇌모양 핵을 가진 크고 작은 림프구의 조밀하고 확산적인 증식과 대식세포 표현형(CD68 및 CD14)을 가진 거대 다핵 세포의 존재를 특징으로 합니다. 탄력섬유 염색 결과 탄력섬유가 거의 완전히 소실된 것으로 나타났습니다. 이 형태의 림프종의 예후는 알려져 있지 않지만, 림프육아종증으로의 전환에 대한 관찰 결과는 보고된 바 있습니다.

균상식육종의 형태

균상식육종에는 세 가지 형태가 있습니다. 알리베르-바쟁의 고전적 형태, 할로포-베니에의 홍피형, 비달-브로카의 뎀블 형태, 그리고 세자리 증후군이라고 하는 백혈병 변이입니다.

알리베르-바쟁 증후군의 고전적 형태는 임상적, 조직학적으로 홍반성, 반점성, 종양성이라는 세 단계로 나뉘지만, 각 단계를 특징짓는 형태학적 요소가 동시에 존재할 수도 있습니다.

홍반성 단계에서는 발진 다형성이 관찰되며, 이는 다양한 피부 질환(습진, 건선, 유건선, 지루성 피부염, 신경피부염, 다양한 원인의 홍피증)과 유사합니다. 산발적이거나 융합된 홍반성, 그리고 홍반성 편평상피의 적청색 반점이 나타나며, 심하게 가려운 병변이 나타납니다.

플라크 단계는 크기와 밀도가 다양한 여러 개의 뚜렷한 침윤성 플라크가 나타나는 것이 특징입니다. 플라크는 짙은 붉은색 또는 푸른색을 띠며, 종종 중앙이 함몰되어 있고, 고리 모양을 형성하며, 합쳐지면 다환상 형태를 보입니다. 퇴행과 함께 변연계 변성(poikilodermic changes)이 발생합니다.

세 번째 단계에서는 위에 나열된 요소와 함께 푸른빛을 띤 짙은 붉은색의 림프절이 나타나며, 빠르게 붕괴되면서 깊은 궤양성 병변이 형성됩니다.

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균상식육종 진단

진단은 피부 생검을 기반으로 하지만, 림프종 세포가 없기 때문에 초기 단계에서는 조직학적 소견이 의심스러울 수 있습니다. 악성 세포는 성숙 T 세포(T4, T11, T12)입니다. 미세농양이 특징적이며 표피에 나타날 수 있습니다. 경우에 따라 세자리 증후군이라는 백혈병 단계가 관찰되는데, 이는 말초 혈액에서 꼬인 핵을 가진 악성 T 세포가 나타나는 것을 특징으로 합니다.

균상식육종의 병기는 CT 스캔과 골수 생검을 통해 병변의 범위를 평가하여 진단합니다. 내장 기관 침범이 의심되는 경우 PET 검사를 시행할 수 있습니다.

초기 단계의 균상식육종의 감별 진단은 매우 어렵고 명확한 기준이 없습니다. 접촉성 피부염, 무색소피부염, 유건선, 건선, 홍피증 등 다양한 비특이적 변화가 나타납니다. 접촉성 피부염, 만성 단순 태선, 그리고 다양한 형태의 피부 림프종에서도 관찰될 수 있는 포트리에 미세농양은 항상 병인학적 특징을 보이는 것은 아닙니다. 종양 단계에서 증식성 다형성을 보이는 경우 림프육아종증과, 단형 증식성 증식성 림프종과 다른 유형의 림프종과 감별해야 합니다. 이러한 경우 임상적 데이터를 고려해야 합니다.

균상식육종에서 림프절의 변화는 매우 흔합니다. 림프절의 비대는 균상식육종의 초기 징후입니다. LL Kalamkaryan(1967)에 따르면, 질병의 1기에서 림프절의 비대는 78%의 사례에서 관찰되지만, 2기에서는 84%, 3기에서는 97%, 홍피형에서는 100%에서 관찰됩니다. 1기에서는 비특이적 반응성 변화의 양상이 나타납니다. 소위 피부병성 림프절염으로, 멜라닌과 지질을 세포질에 함유한 대식세포가 림프구 사이에 위치한 피질 주변 영역의 확장을 특징으로 합니다. 질병의 2기에서는 피질 주변 영역에서 국소 침윤이 결정되고, 대뇌모양 핵을 포함한 림프구의 수가 증가합니다. 많은 세망세포, 혈장 및 조직 호염기구, 그리고 호산구성 과립구가 관찰됩니다. 병적인 유사분열이 관찰됩니다. 종양 단계에서는 림프절 구조가 보존된 작은 영역(B-존)만 존재하며, 피질주위 영역은 대뇌모양 핵을 가진 비정형 림프구와 조직구로 완전히 채워져 있습니다. 때때로 다핵 스턴버그-리드 세포가 관찰됩니다.

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균상식육증 치료

조직 바깥 5~10mm에서 에너지를 흡수하는 가속 전자빔 방사선 치료와 국소 질소 머스타드 치료가 매우 효과적입니다. 광선요법과 국소 글루코코르티코이드는 플라크를 표적으로 삼는 데 사용될 수 있습니다. 알킬화제와 엽산 길항제를 이용한 전신 치료는 일시적인 종양 퇴행을 유도하지만, 이러한 방법은 다른 치료법이 실패했거나, 재발했거나, 림프절외 및/또는 피부외 병변이 확인된 환자에게 사용됩니다.

화학감작제와 병용한 체외 광선요법은 중간 정도의 효능을 보입니다. 효능 면에서 유망한 것으로는 아데노신 탈아미노효소 억제제인 플루다라빈과 2-클로로디옥시아데노신이 있습니다.

균상식육종에 대한 예후

대부분의 환자는 50세 이후에 진단됩니다. 진단 후 평균 수명은 치료 없이도 약 7~10년입니다. 환자의 생존율은 질병이 발견된 단계에 따라 달라집니다. 질병의 IA기에 치료를 받은 환자는 균상식육종이 없는 같은 연령, 성별, 인종의 사람들과 비슷한 수명을 보입니다. 질병의 IIB기에 치료를 받은 환자의 생존율은 약 3년입니다. 질병의 III기에 치료를 받은 균상식육종 환자의 평균 생존율은 4~6년이며, IVA기 또는 IVB기(림프절 외 병변)에서는 생존율이 1.5년을 넘지 않습니다.