죽상 동맥 경화증 - 원인 및 위험 요인

죽상경화증의 특징은 지질(세포 내외부 콜레스테롤과 인지질), 염증 세포(대식세포, T 세포 등), 평활근 세포, 결합 조직(콜라겐, 글리코사미노글리칸, 탄력섬유 등), 혈전, 그리고 칼슘 침착물을 포함하는 죽상경화반입니다. 죽상경화반 형성 및 성장부터 합병증에 이르기까지 죽상경화증의 모든 단계는 손상에 대한 염증 반응으로 간주됩니다. 내피 손상이 주요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다.

죽상경화증은 동맥의 특정 부위에 우선적으로 영향을 미칩니다. 층류가 아닌, 즉 난류성 혈류(예: 동맥의 분지 지점)는 내피 기능 장애를 유발하고 강력한 혈관 확장제이자 항염증 인자인 산화질소의 내피 생성을 억제합니다. 이러한 혈류는 또한 내피 세포가 부착 분자를 생성하도록 자극하여 염증 세포를 끌어당기고 결합합니다. 죽상경화증의 위험 요인(예: 이상지질혈증, 당뇨병, 흡연, 고혈압), 산화 스트레스 요인(예: 슈퍼옥사이드 라디칼), 안지오텐신 II 및 전신 감염 또한 산화질소 방출을 억제하고 부착 분자, 염증 유발 사이토카인, 혈주성 단백질 및 혈관수축제의 생성을 자극하지만, 정확한 기전은 알려져 있지 않습니다. 결과적으로 단핵구와 T 세포는 내피에 부착되어 내피하 공간으로 이동하여 국소 혈관 염증 반응을 시작하고 지속시킵니다. 내피하 공간의 단핵구는 대식세포로 전환됩니다. 혈액 지질, 특히 저밀도 지단백(LDL)과 초저밀도 지단백(VLDL) 또한 내피세포에 결합하여 내피하 공간에서 산화됩니다. 산화된 지질과 전환된 대식세포는 지질로 가득 찬 거품 세포로 전환되는데, 이는 전형적인 초기 죽상경화증 변화(소위 지방선조)입니다. 혈관의 파열과 플라크 내 출혈로 인해 발생하는 적혈구 막의 분해는 플라크 내 지질의 중요한 추가 공급원일 수 있습니다.

대식세포는 염증 유발 사이토카인을 분비하여 평활근 세포의 중막 내 이동을 유도하고, 이는 대식세포의 성장을 촉진합니다. 다양한 요인들이 평활근 세포의 증식을 촉진하고 치밀한 세포외 기질의 형성을 증가시킵니다. 그 결과, 결합 조직과 세포내 및 세포외 지질로 둘러싸인 내막 평활근 세포로 구성된 섬유질 덮개를 가진 내피하 섬유성 플라크가 형성됩니다. 뼈 형성과 유사한 과정을 통해 플라크 내부에 석회화가 발생합니다.

죽상경화반은 안정형과 불안정형으로 나뉜다. 안정형 죽상경화반은 수십 년에 걸쳐 퇴화하거나, 안정 상태를 유지하거나, 서서히 성장하여 협착을 유발하거나 폐색을 일으킨다. 불안정형 죽상경화반은 침식, 골절 또는 파열되는 경향이 있어 협착보다 훨씬 일찍 급성 혈전증, 폐색, 경색을 유발한다. 대부분의 임상적 문제는 혈관조영술에서 유의미한 변화를 보이지 않는 불안정형 죽상경화반에서 비롯된다. 따라서 죽상경화반을 안정화하는 것이 이환율과 사망률을 낮추는 방법이 될 수 있다.

섬유성 피막의 탄력성과 손상 저항성은 콜라겐 생성과 분해 사이의 균형에 달려 있습니다. 플라크 파열은 플라크 내 활성화된 대식세포가 메탈로프로테아제, 카텝신, 그리고 콜라겐 분해 효소를 분비함으로써 발생합니다. 이러한 효소들은 섬유성 피막, 특히 가장자리를 용해시켜 피막이 얇아지고 결국 파열되게 합니다. 플라크 내 T 세포는 사이토카인을 분비하여 이러한 현상에 기여합니다. 사이토카인은 평활근 세포의 콜라겐 합성과 축적을 억제하여 플라크를 강화합니다.

플라크 파열 후, 플라크 내용물이 순환 혈액으로 유입되어 혈전 형성 과정을 시작합니다. 대식세포는 또한 생체 내 트롬빈 형성을 촉진하는 조직 인자를 생성하여 혈전 형성을 자극합니다. 이후, 다음 다섯 가지 시나리오 중 하나에 따라 사건이 발생할 수 있습니다.

• 혈전이 조직화되어 플라크에 흡수되어 표면 구조가 변하고 빠르게 성장하는 현상입니다.
• 혈전이 빠르게 성장하여 혈관이 완전히 막히는 현상으로, 해당 장기의 급성 허혈을 초래합니다.
• 혈전 또는 그 일부에 의한 색전증의 발병
• 플라크가 혈액으로 채워지고 혈관이 빠르게 막히면서 크기가 증가합니다.
• 혈전성 덩어리가 아닌 플라크 내용물에 의한 색전증이 발생하여 더 먼 쪽 혈관이 폐쇄됩니다.

플라크의 안정성은 구성(지질, 염증 세포, 평활근 세포, 결합 조직, 혈전의 비율), 혈관벽 응력(캡 신장), 크기, 코어 위치, 그리고 선형 혈류에 대한 플라크의 위치 등 여러 요인에 따라 달라집니다. 플라크 내 출혈은 안정 플라크를 불안정 플라크로 전환하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 관상동맥에서 불안정 플라크는 높은 대식세포 함량, 큰 지질 코어, 그리고 얇은 섬유질 캡을 가지고 있으며, 혈관 내강을 50% 미만으로 좁히고 갑자기 파열되는 경향이 있습니다. 경동맥의 불안정 플라크는 구성이 동일하지만, 일반적으로 파열 없이 심각한 협착과 폐색을 유발하여 문제를 일으킵니다. 저위험 죽상경화성 플라크는 캡이 더 두껍고 지질 함량이 적습니다. 불안정 플라크는 종종 혈관 내강을 50% 이상 좁히고 안정형 협심증을 유발합니다.

플라크 자체의 해부학적 특징 외에도, 플라크 파열에 따른 임상적 결과는 혈액의 응고 촉진 및 항응고 활동의 균형과 부정맥이 발생할 가능성에 따라 달라집니다.

죽상동맥경화증의 감염성 가설은 감염(예: 클라미디아 폐렴, 거대세포바이러스)과 관상동맥 질환 간의 혈청학적 연관성을 설명하기 위해 제안되었습니다. 제안된 기전에는 혈류 내 만성 염증의 간접적 영향, 교차 항체 형성, 그리고 감염성 병원균에 대한 혈관벽 염증 반응이 포함됩니다.

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죽상경화증의 위험 요인

위험 요인은 다양합니다. 특히, 점점 더 흔해지고 있는 대사 증후군처럼 특정 요인들이 종종 동시에 발생합니다. 이 증후군에는 비만, 동맥경화성 이상지질혈증, 고혈압, 인슐린 저항성, 혈전증 발생 소인, 그리고 일반적인 염증 반응이 포함됩니다. 인슐린 저항성은 대사 증후군의 동의어는 아니지만, 그 병인에 있어 중요한 연결 고리일 수 있습니다.

죽상경화증의 위험 요인

수정 불가능

• 나이.
• 조기 죽상경화증의 가족력*.
• 남성.

수정 가능한 것으로 입증됨

• 입증된 이상지질혈증(총 콜레스테롤, LDL 수치 높음, HDL 수치 낮음)
• 당뇨병.
• 흡연.
• 동맥 고혈압.

수정 가능, 연구 중.

• 클라미디아 폐렴균에 의한 감염.
• C-반응성 단백질 수치가 높습니다.
• LDL 농도가 높습니다.
• HDL 함량이 높습니다(LP에 "알파" 기호를 붙였습니다).
• 고호모시스테인혈증.
• 고인슐린혈증.
• 고중성지방혈증.
• 5-리폭시게나제 유전자의 다형성.
• 비만.
• 혈전성 질환(예: 고섬유소원혈증, 높은 플라스미노겐 활성제 억제제 수치).
• 신부전.
• 앉아서 생활하는 생활 방식

조기 죽상경화증은 남성의 경우 55세 이전, 여성의 경우 65세 이전에 일촌에게 발생하는 질환입니다. 이러한 요인들이 종종 동반되는 다른 위험 요인(예: 당뇨병, 이상지질혈증)과 독립적으로 어느 정도 영향을 미치는지는 불분명합니다.

이상지질혈증(총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 수치가 높음), 고혈압, 당뇨병은 혈관 내피세포의 기능 장애와 염증을 증가시켜 죽상경화증의 진행에 영향을 미칩니다.

이상지질혈증에서는 LDL의 내피하 양과 산화가 증가합니다. 산화된 지질은 접착 분자와 염증성 사이토카인의 합성을 자극하고, 항원성을 가질 수 있으며, T 매개 면역 반응과 동맥벽 염증을 유발합니다. HDL은 콜레스테롤 역수송을 통해 죽상경화증 발생을 예방합니다. 또한 산화된 지질을 중화할 수 있는 항산화 시스템의 효소를 운반함으로써 보호 효과를 나타낼 수도 있습니다. 죽상경화증 발생에서 고중성지방혈증의 역할은 복잡하며, 다른 이상지질혈증과 독립적으로 중요한 의미를 갖는지는 불분명합니다.

동맥 고혈압은 안지오텐신 II와 관련된 기전을 통해 혈관 염증을 유발할 수 있습니다. 안지오텐신 II는 내피 세포, 혈관 평활근 세포, 대식세포를 자극하여 염증 유발 사이토카인, 초과산화물 음이온, 혈전 생성 인자, 성장 인자, 산화된 렉틴 유사 LDL 수용체를 포함한 동맥경화 유발 매개체를 생성합니다.

당뇨병은 내피세포에서 염증성 사이토카인 합성을 증가시키는 해당분해 산물의 생성을 유발합니다. 당뇨병에서 생성되는 산화 스트레스와 산소 라디칼은 내피세포를 직접 손상시키고 죽상경화증을 촉진합니다.

담배 연기에는 혈관 내피세포에 독성을 미치는 니코틴과 기타 화학 물질이 포함되어 있습니다. 간접흡연을 포함한 흡연은 혈소판 반응성(혈소판 혈전증 촉진 가능성)과 혈장 피브리노겐 및 헤마토크릿(혈액 점도 증가)을 증가시킵니다. 흡연은 LDL을 증가시키고 HDL을 감소시킵니다. 또한 혈관 수축을 유발하는데, 이는 특히 죽상동맥경화증으로 이미 좁아진 동맥에 위험합니다. HDL은 금연 후 1개월 이내에 약 6~8mg/dL로 증가합니다.

고호모시스테인혈증은 죽상동맥경화증 위험을 증가시키지만, 위의 위험 요인들만큼 심각하지는 않습니다. 엽산 결핍이나 유전적 대사 결함이 원인일 수 있습니다. 병태생리학적 기전은 아직 밝혀지지 않았지만, 직접적인 내피 손상, 단핵구 및 T 세포 생성 자극, 대식세포에 의한 LDL 흡수, 그리고 평활근 세포 증식 등이 관여할 것으로 추정됩니다.

지단백질(a)은 플라스미노겐과 상동성을 갖는 시스테인이 풍부한 영역을 가진 변형된 LDL입니다. 높은 수치는 죽상혈전증을 유발할 수 있지만, 그 기전은 아직 불분명합니다.

당뇨병의 특징인 높은 LDL 수치는 동맥경화 유발성이 매우 높습니다. 이러한 기전은 산화에 대한 민감성 증가 및 비특이적 내피 손상과 관련이 있을 수 있습니다.

높은 CRP 수치는 죽상동맥경화증의 정도를 확실하게 예측하지는 못하지만, 허혈 가능성을 시사할 수 있습니다. 또한 플라크 파열, 지속적인 궤양 또는 혈전증 위험 증가, 또는 림프구 및 대식세포 활동 증가를 나타낼 수 있습니다. CRP는 산화질소 합성 저하, 안지오텐신 1형 수용체, 화학유인 단백질, 그리고 접착 분자에 대한 영향 증가 등 다양한 기전을 통해 죽상동맥경화증 발생에 관여할 수 있습니다.

C. pneumoniae 또는 기타 병원체(예: HIV나 헬리코박터 파일로리 등의 바이러스)에 감염되면 직접적인 작용, 내독소 또는 전신 또는 내피하 염증을 자극하여 내피세포가 손상될 수 있습니다.

신부전은 고혈압과 인슐린 저항성을 악화시키고, 아폴리포단백질 A-1을 감소시키고, 지단백질(a), 호모시스테인, 피브리노겐, CRP를 증가시키는 등 여러 가지 방식으로 죽상경화증의 발병을 촉진합니다.

혈전성 질환은 죽상혈전증의 가능성을 높입니다.

5-리폭시게나아제 다형성(대립유전자의 결실 또는 추가)은 플라크 내에서 류코트리엔 합성을 증가시켜 죽상경화증을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 혈관 반응과 대식세포 및 단핵구의 이동이 발생하고, 결과적으로 혈관내피세포의 염증과 기능 장애가 증가합니다.