알츠하이머병의 치매 - 치료법

현재까지 FDA는 경증에서 중등도의 알츠하이머병에 대해 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등 4가지 아세틸콜린에스테라제 억제제를 승인했으며, 중증 치매에 대해 NMDA 글루타메이트 수용체 길항제인 메만틴을 승인했습니다.

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타크린

타크린(9-아미노-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘)은 알츠하이머병 치료에 승인된 최초의 콜린에스테라제 억제제였습니다. 타크린은 중추신경계에 작용하는 비경쟁적, 가역적 아세틸콜린에스테라제 억제제입니다. 이 약물은 1945년에 합성되었지만, 아세틸콜린에스테라제 억제 효과는 1953년이 되어서야 확인되었습니다. 타크린은 일부 알츠하이머병 환자의 증상 진행을 늦추지만, 치료 용량에 도달하기까지 수개월의 용량 조절이 필요합니다. 알츠하이머병 치료에 타크린을 사용하는 것은 하루 네 번 복용해야 하고, 혈청 약물 농도를 자주 모니터링해야 하며, 간독성 및 위장관 부작용의 위험이 있다는 점에서 제한적입니다.

약동학

타크린은 장에서 잘 흡수되지만, 음식과 함께 복용하면 생체이용률이 30~40% 감소할 수 있습니다. 혈장 내 약물 농도는 경구 투여 후 1~2시간에 최고치에 도달합니다. 정상 상태 농도는 정기적인 투여 시작 후 24~36시간에 도달합니다. 타크린의 분포 용적은 300 L/kg이며, 반감기는 2~3시간입니다. 이 약물은 CYP1A2와 HCYP2D6 동종효소에 의해 간에서 대사됩니다. 수산화 및 포합 반응을 통해 1-하이드록시타크린을 형성합니다. 신장을 통해 배출되는 타크린의 양은 매우 적으므로 신기능 장애가 있는 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않습니다.

약력학

타크린의 약리학적 작용에 근거하여, 그 치료 효과는 뇌의 아세틸콜린 농도 증가와 관련이 있다고 추정할 수 있습니다. 타크린의 혈장 농도와 약물 복용량 사이의 관계는 비선형적입니다. 혈장 타크린 농도는 여성에서 남성보다 두 배 더 높은데, 이는 CYP1A2 활성이 낮기 때문일 수 있습니다. 담배 연기의 성분이 CYP1A2를 유도하기 때문에, 흡연자의 혈청 타크린 수치는 비흡연자보다 3분의 1 정도 낮습니다. 타크린 청소율은 연령에 영향을 받지 않습니다.

임상 시험

주목할 점은 알츠하이머병에서 타크린의 효능을 평가하는 다양한 임상 시험의 방법론적 타당성에 상당한 차이가 있다는 것입니다. 초기 연구에서는 유망한 결과를 보였지만, 대조군이 없었습니다. 1980년대에 진행된 후속 연구들은 부적절한 용량이나 불충분한 치료 기간 등 방법론적 결함으로 인해 엇갈린 결과를 보였습니다. 타크린은 잘 설계된 두 건의 12주 및 30주 연구에서 효능이 입증된 후에야 사용 승인을 받았습니다.

약물 사용과 관련된 문제

치료 효과를 얻으려면 타크린의 일일 용량은 최소 80mg, 일반적으로 120mg 이상이어야 합니다. 120mg/일 용량에 도달하는 데 필요한 최소 적정 기간은 최소 12주입니다. 위장관 부작용이나 트랜스아미나제 활성 증가가 발생하는 경우 적정 기간을 연장할 수 있습니다. 간 트랜스아미나제 활성이 정상 상한치의 5배를 초과하는 경우 타크린 투여를 중단해야 합니다. 그러나 트랜스아미나제 수치가 정상화된 후 약물을 재개할 수 있습니다. 이 경우 상당수의 환자가 더 느린 적정으로 초기 용량보다 높은 용량에 도달할 수 있기 때문입니다. 임상시험에서 간염으로 인한 치명적인 결과는 관찰되지 않았습니다. 타크린은 부교감 신경 활동을 증가시키므로 상심실성 부정맥 및 위궤양에는 주의해서 사용해야 합니다.

부작용

타크린은 대부분 위장관 부작용을 유발합니다. 이러한 부작용에는 소화불량, 메스꺼움, 구토, 설사, 식욕 부진, 복통 등이 있습니다. 약물 복용 시 간 질환을 적시에 발견하기 위해 트랜스아미나제 활성을 정기적으로 모니터링해야 하지만, 종종 무증상으로 남아 있습니다. 타크린 복용 환자에서 많은 부작용 발생 빈도는 위약 복용 대조군과 유사했지만, 시험약 복용군에서 연구 중도 탈락 빈도가 유의미하게 더 높았습니다.

약물 상호작용

타크린을 테오필린이나 시메티딘과 병용 투여하면 두 약물 모두 CYP1A2 효소에 의해 대사되어 혈중 농도가 증가합니다. 타크린은 숙시닐콜린 분해를 촉진하는 효소인 부틸콜린에스테라제의 활성을 억제하여 근이완제의 효과를 지연시킬 수 있습니다.

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복용량

타크린은 철저한 신체 검사와 간 트랜스아미나제 활성 확인 후에만 처방해야 합니다. 치료는 10mg씩 하루 4회 복용으로 시작하여 6주마다 10mg씩 증량하여 하루 4회 40mg까지 복용합니다. 용량 조절은 위장관 부작용, 트랜스아미나제 수치 상승 또는 기타 이상 반응으로 인해 제한될 수 있습니다. 약물을 음식과 함께 복용하면 내약성이 개선될 수 있지만, 생체이용률은 30~40% 감소합니다. 트랜스아미나제 수치가 상승하면 용량을 다시 증량해서는 안 되며, 용량 감량이 필요할 수 있습니다. 타크린 복용을 4주 이상 중단하는 경우, 10mg씩 하루 4회 복용으로 치료를 재개합니다.

간 모니터링 및 재투여

환자가 타크린을 잘 견디고 간 트랜스아미나제 수치가 유의하게 증가하지 않는 경우(알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수치가 정상 상한치를 2배 이상 초과하지 않는 경우), 16주 동안 2주에 한 번, 그 다음 2개월 동안 한 달에 한 번, 그 다음 3개월에 한 번 ALT 활성을 측정하는 것이 좋습니다. ALT 수치가 정상 상한치를 2~3배 초과하는 경우 이 검사를 매주 실시하는 것이 좋습니다. ALT 수치가 정상 상한치를 3~5배 초과하는 경우 타크린 용량을 하루 40mg으로 줄이고 효소 활성을 매주 모니터링해야 합니다. ALT 수치가 정상화되면 용량 적정을 재개할 수 있으며, 이때 트랜스아미나제 활성은 2주에 한 번 측정해야 합니다. ALT 수치가 정상 상한치를 5배 초과하는 경우 약물을 중단하고 독성 간염의 징후가 있는지 계속 모니터링해야 합니다. 황달(총 빌리루빈 수치가 보통 3mg/dL 초과)이나 과민증 증상(예: 발열)이 발생하면 타크린 치료를 더 이상 재개하지 않고 영구적으로 중단해야 합니다. 타크린의 간독성 효과에 대한 연구에서 환자의 88%가 약물 치료를 재개할 수 있었으며, 72%의 경우 약물 중단 시 필요했던 용량보다 높은 용량에 도달했습니다.

타크린 투여를 재개할 때는 혈청 효소 수치를 매주 측정해야 합니다. 트랜스아미나제 활성이 정상으로 돌아오면 타크린을 10mg씩 하루 4회 투여합니다. 6주 후, 심각한 부작용이 없고 트랜스아미나제 수치가 정상 상한치의 3배 이상을 초과하지 않으면 용량을 증량할 수 있습니다. 트랜스아미나제 수치가 정상으로 돌아오면 ALT 수치가 정상 상한치의 최대 10배까지 감소했더라도 치료를 재개할 수 있습니다. 단, 호산구증가증이나 육아종성 간염과 같은 타크린 과민증이 나타나는 경우에는 재투여가 허용되지 않습니다.

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타크린의 치료작용

타크린은 알츠하이머병 환자의 생존 기간을 연장하고 입원 필요성을 줄일 수 있습니다. 30주간의 타크린 임상시험에 참여한 663명의 환자 중 90%를 2년간 추적 관찰한 결과, 하루 80mg 이상의 타크린을 복용한 환자는 저용량을 복용한 환자보다 사망 또는 입원 가능성이 낮았습니다(교차비 > 2.7). 대조군이 없어 결과를 일반화하기는 어렵지만, 용량-반응 관계를 고려하면 유망한 결과입니다.

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도네네실

도네페질 염산염(2,3-디히드로-5,6-데메톡시-2[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-모노히드로클로라이드)은 미국에서 알츠하이머병 치료에 승인된 두 번째 아세틸콜린에스테라제 억제제입니다. 타크린에 비해 도네페질은 하루 한 번 투여할 수 있고, 심각한 간독성이 없으며, 혈청 효소 활성을 정기적으로 모니터링할 필요가 없다는 장점이 있습니다. 또한, 장기간 용량 조절이 필요 없으며, 치료 용량에서 즉시 치료를 시작할 수 있습니다. 시험관내 시험에서 도네페질은 아세틸콜린에스테라제 차단에 비교적 선택적이며, 부틸콜린에스테라제에 미치는 영향은 적습니다.

약동학

경구로 복용할 경우, 도네페질의 생체이용률은 100%에 도달하며, 음식 섭취에 영향을 받지 않습니다. 혈장 내 약물 농도는 경구 투여 후 3-4시간에 최고치에 도달하며, 정상 상태 분포 용적은 12L/kg입니다. 도네페질은 혈장 단백질, 주로 알부민(75%)과 산성 알파1-글리코단백질(21%)에 96% 결합합니다. 정상 상태 혈장 농도는 15일 후에 달성되며, 도네페질 농도는 4-7배 증가할 수 있습니다. 반감기(half-elimination period)는 70시간입니다. 도네페질은 CYP3D4 및 CYP2D6 효소에 의해 간에서 대사되고 글루쿠론산화를 거칩니다. 결과적으로 두 가지 활성 대사체, 두 가지 비활성 대사체 및 많은 작은 대사체가 형성되며, 이들은 모두 소변으로 배출됩니다. 제조사에 따르면, 간 질환(예: 비진행성 알코올성 간경변)의 경우, 건강한 사람에 비해 약물의 간 청소율이 20% 감소합니다. 신장 질환의 경우, 도네페질의 청소율은 변하지 않습니다.

약력학

도네페질은 아세틸콜린 가수분해의 비경쟁적이고 가역적인 억제제입니다. 따라서 도네페질은 주로 뇌에서 이 신경전달물질의 시냅스 농도를 증가시킵니다. 도네페질은 타크린보다 아세틸콜린에스테라제 억제제 활성이 더 강하며, 부틸콜린에스테라제보다 아세틸콜린에스테라제 차단 효과가 1250배 더 뛰어납니다. 도네페질의 경구 투여량(1~10mg/일)과 혈장 농도 사이에는 선형 상관관계가 있습니다.

임상 시험

여러 임상 시험에서 AD 증상 진행을 늦추는 효능이 입증되었습니다. 알츠하이머병으로 진단될 가능성이 있는 환자를 대상으로 한 12주간 이중맹검 위약대조 연구에서, 도네페질 5mg/일은 위약과 비교하여 ADAS-Cog(알츠하이머병 평가 척도/인지 하위 척도)에서 유의미한 개선을 보였습니다. 더 낮은 용량(하루 1mg 및 3mg)에서는 유의미한 효과가 관찰되지 않았습니다. 또 다른 12주간 이중맹검 위약대조 연구에서, 도네페질 5mg 및 10mg은 위약과 비교하여 ADAS-Cog에서 유의미한 개선을 보였습니다. 5mg 및 10mg 군 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 3주간의 휴약 기간 후 추적 검사에서 도네페질의 치료 효과는 확인되지 않았습니다. 12주차 말까지 도네페질을 복용한 환자들은 CIВIC-Plus 척도에서 통계적으로 유의미한 개선(위약군과 비교했을 때)을 보였습니다. 이 척도는 환자와 간병인의 대화 결과를 바탕으로 의사의 임상적 인상을 평가할 수 있도록 해줍니다.

도네페질의 효능은 ADAS 및 CIВIC-Plus 척도를 사용하여 환자의 상태를 평가하는 30주 연구에서도 입증되었습니다. 연구의 처음 24주에는 활동 치료가 포함되었고 이중 맹검 위약 대조 원칙에 따라 구성되었습니다. 마지막 6주는 맹검 위약 대조 원칙에 따라 구성된 세척 기간이었습니다. 환자는 무작위로 세 그룹으로 배정되었으며, 그 중 하나는 5mg/일의 도네페질을 투여받았고, 다른 하나는 10mg/일(5mg/일을 복용한 지 1주일 후)을 투여받았고, 세 번째 그룹은 위약을 투여받았습니다. 24주가 끝날 무렵, 도네페질을 복용한 두 환자 그룹 모두 ADAS-Cog 및 CIВIC-Plus 척도에 따라 통계적으로 유의미한(위약과 비교) 개선이 나타났습니다. 도네페질 5mg과 10mg을 복용한 환자 간에는 유의미한 차이가 없었습니다. 그러나 6주간의 맹검 세척 기간이 끝날 무렵, 도네페질 복용 환자와 위약 복용 환자 간에 ADAS-Cog에 유의미한 차이가 없었습니다. 이는 도네페질이 질병 진행에 영향을 미치지 않음을 시사합니다. 타크린과 도네페질에 대한 직접적인 비교 연구는 수행되지 않았지만, 도네페질에서 ADAS-Cog의 가장 높은 개선 정도는 타크린보다 낮았습니다.

약물 사용과 관련된 문제

도네페질은 간독성 효과가 없습니다. 도네페질은 부교감신경계의 활동을 증가시키므로, 동기능부전 증후군을 포함한 상심실성 부정맥 환자에게 처방 시 주의해야 합니다. 도네페질은 부교감신경흥분 효과로 인해 위장관 기능 장애를 유발하고 위액의 산도를 증가시킬 수 있습니다. 도네페질 치료 중 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 복용 중이고 소화성 궤양 병력이 있는 환자는 위장관 출혈 위험 때문에 면밀히 모니터링해야 합니다. 하루 10mg 복용 시 메스꺼움, 설사, 구토가 하루 5mg 복용 시보다 더 자주 발생합니다.

부작용

도네페질의 가장 흔한 부작용은 설사, 메스꺼움, 불면증, 구토, 경련, 피로, 식욕 부진입니다(표 9.6). 이러한 부작용은 대개 경미하며 치료를 계속하면 해소됩니다. 부작용은 여성과 노인에게 더 흔합니다. 메스꺼움, 설사, 구토는 도네페질의 가장 흔한 부작용으로 치료 중단을 초래합니다. 인용된 연구 중 하나에서 매일 10mg을 복용한 환자(매일 5mg을 복용한 지 1주일 후)는 매일 5mg을 복용한 환자보다 치료를 중단할 가능성이 더 높았습니다. 연구의 공개 단계에서 6주 후에 복용량을 매일 10mg으로 늘렸을 때 이러한 부작용은 더 빠른 적정보다 덜 흔했습니다. 발생률은 매일 5mg을 복용한 환자와 동일했습니다.

약물 상호작용

시험관 내 연구에 따르면 복용한 약물의 상당 부분이 혈장 단백질에 결합하며, 다른 약물(푸로세마이드, 와파린, 디곡신)의 단백질 결합을 대체할 수 있습니다. 그러나 이러한 현상이 임상적 유의성을 갖는지는 아직 불분명합니다. 많은 알츠하이머병 환자들이 여러 약물을 동시에 복용하기 때문에 이 질문은 매우 중요합니다. 제조사는 푸로세마이드, 와파린 또는 디곡신이 도네페질의 알부민 결합에 영향을 미치지 않는다고 보고하지만, 영양 결핍이나 악액질 환자에서 도네페질의 효과가 어떻게 변화하는지는 아직 불분명합니다. 또한 제조사는 도네페질이 와파린, 테오필린, 시메티딘, 디곡신의 작용에 유의미한 약동학적 영향을 미치지 않는다고 보고하지만, 이를 뒷받침하는 데이터는 제공되지 않았습니다. 부틸콜린에스테라제 차단으로 인해 숙시닐콜린의 효과가 증강될 수 있습니다. CYP2D6 또는 CYP3A4를 억제하는 약물은 도네페질의 대사를 억제하여 두 화합물의 혈청 농도를 증가시킬 수 있습니다. 반대로, CYP2D6 또는 CYP3A4의 유도제는 도네페질의 제거를 증가시킬 수 있습니다.

복용량 및 투여

도네페질은 5mg 및 10mg 도네페질 염산염을 함유한 정제로 제공됩니다. 치료는 하루에 한 번 5mg의 용량으로 시작하는 것이 좋습니다. 약물의 최고 농도에서 발생하는 부작용을 최소화하기 위해 약물은 일반적으로 저녁에 투여되며, 최고 혈장 농도는 수면 중에 발생합니다. 임상 시험 결과 도네페질 용량을 하루에 5mg에서 10mg으로 늘리는 것이 바람직한지에 대한 확실한 답변을 제공할 수 없습니다. 이 두 용량의 효능에 통계적으로 유의미한 차이는 발견되지 않았지만, 5mg/일 용량에 비해 10mg/일 용량의 효능이 더 높은 경향이 나타났습니다. 환자와 의사는 용량을 10mg/일로 늘리는 것이 적절한지 함께 결정해야 합니다. 반감기는 70시간이지만, 이 지표는 젊은층을 대상으로 결정되었으며, 노인을 대상으로 한 유사한 연구는 수행되지 않았습니다. 고령 환자의 약동학 및 약력학 변화는 약물의 반감기를 증가시킬 수 있으므로, 이 연령대 환자에게는 5mg/일 용량을 사용하는 것이 바람직합니다. 경험에 따르면 5mg/일에서 10mg/일 용량 증량은 치료 효과 및 발생 가능한 부작용을 주의 깊게 모니터링하면서 4~6주 이내에 시작해야 합니다.

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갈란타민

부티릴콜린에스테라제에는 영향을 미치지 않는 아세틸콜린에스테라제의 경쟁적 가역적 억제제입니다. 또한, 알로스테릭 효과로 인해 니코틴성 콜린성 수용체의 민감도를 증가시킬 수 있습니다. 미국과 유럽에서 실시된 다기관 임상시험에서 이 약물을 16mg/일과 24mg/일 용량으로 투여했을 때 언어, 기억, 운동 기능 상태를 반영하는 ADAS 점수가 향상되는 것으로 나타났습니다. 부작용은 16mg/일 투여 환자의 13%, 24mg/일 투여 환자의 17%에서 나타났습니다. 현재 이 약물은 알츠하이머병 치료에 FDA의 승인을 받았습니다.

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리바스티그민

해마와 대뇌 피질에 선택적으로 작용하는 "가역적" 카바메이트 콜린에스테라아제 억제제입니다. 26주간 이중맹검 위약 대조 연구에서 이 약물은 위약보다 효과적이었으며, 기억력 및 기타 인지 기능뿐 아니라 환자의 일상생활에도 유익한 효과를 나타냈습니다. 고용량(6~12mg/일)은 저용량(1~4mg)보다 더 유의미한 효과를 나타냈습니다. 한 연구에서는 저용량이 위약과 효과에 차이가 없었습니다. 치료는 일반적으로 1.5mg 1일 2회 복용으로 시작하며, 효과를 고려하여 3mg 1일 2회, 4.5mg 1일 2회, 6mg 1일 2회로 점진적으로 증량할 수 있습니다. 용량 증량 간격은 최소 2~4주 이상이어야 합니다. 고용량 약물을 복용한 환자의 약 절반에서 부작용(체중 감소 포함)이 발생하며, 25%의 경우 복용 중단이 필요합니다.

메만틴은 아만타딘 유도체로, 저친화도 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이자 글루탐산 전달 조절제입니다. 이중맹검 위약대조 연구에서 중등도에서 중증 치매를 동반한 알츠하이머병 환자에서 메만틴 치료가 인지 기능 장애 진행을 늦추고, 동기 부여, 운동 활동, 일상생활에서의 독립성을 향상시키며, 간병인의 부담을 줄이는 것으로 나타났습니다. 메만틴의 초기 용량은 1일 5mg이며, 효과가 충분하지 않으면 1주일 후 10mg으로, 2~3주 후에는 20mg으로 증량합니다. 이후 필요에 따라 1일 30mg까지 증량할 수 있습니다.

알츠하이머병 치료를 위한 실험적 약리학적 접근법

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콜린에스테라제 억제제

피소스티그민은 단시간 작용의 가역적 콜린에스테라제 억제제로, 빈번한 투여가 필요합니다. 메스꺼움이나 구토와 같은 잦은 말초 콜린작용으로 인해 사용이 제한됩니다. 피소스티그민의 장시간 작용 경구 제제가 개발되어 3상 임상 시험에서 효과가 입증되었지만, 잦은 부작용으로 더 이상 사용되지 않습니다.

엡타스티그민은 피소스티그민(헵틸피소스티그민)의 장기 작용형으로, 알츠하이머병 치료에 어느 정도 효과가 있는 것으로 나타났지만, 용량-반응 곡선은 역U자형이었습니다. 빈번한 위장관 부작용과 무과립구증 사례가 보고되었기 때문에 이 약물은 알츠하이머병 치료에 권장되지 않습니다.

메트리포네이트는 비가역적인 아세틸콜린에스테라제 억제제로, 화학 구조가 독가스와 유사합니다. 메트리포네이트는 부틸콜린에스테라제보다 아세틸콜린에스테라제를 훨씬 더 강력하게 차단합니다. 현재 주혈흡충증 치료에 사용되고 있습니다. 체내에서 이 약물은 장기 작용 유기 콜린에스테라제 억제제인 디클로르보스로 전환됩니다. 동물 실험과 초기 임상 시험에서 유망한 결과가 나타났지만, 독성으로 인해 현재 알츠하이머병 치료에 사용하도록 승인되지 않았습니다.

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무스카린 수용체 작용제

현재까지 인지 및 자세 기능 조절에 관여하는 5가지 유형의 무스카린 수용체(M1~M5)가 확인되었습니다. 이 수용체들은 G-단백질 결합 수용체이며 뇌와 자율신경계에서 발견됩니다. M1 수용체는 기억과 학습을 담당하는 뇌 영역에서 가장 흔하게 발견되며 알츠하이머병의 진행에 영향을 받지 않습니다. M4 수용체는 알츠하이머병에서 대뇌 피질 내 밀도가 증가하기 때문에 특히 주목을 받고 있습니다. 전신 투여 시 무스카린 수용체 작용제는 수용체의 정상적인 맥박 자극을 모방할 수 없으며, 이것이 민감도 감소(탈감작)의 원인일 가능성이 높습니다. 그러나 일부 자료에 따르면 수용체의 강직성 자극은 주의력 과정과 각성 유지에 중요할 수 있습니다. 무스카린 수용체 작용제에 대한 임상 연구에서는 긍정적인 효과가 있을 수 있음을 보여주었습니다. 이러한 약물은 질병의 후반 단계에서, 즉 시냅스 전 콜린성 뉴런의 수가 현저히 감소하는 경우에 더 효과적일 수 있으며, 콜린에스테라아제 억제제와 병용하여 사용할 수도 있습니다.

밀라멜린. 실험실 모델에서 인지 기능을 향상시키는 무스카린 수용체의 비특이적 부분 작용제입니다. 이 약물은 건강한 사람과 알츠하이머병 환자 모두에서 내약성이 우수합니다. 중추 콜린계를 자극하는 데 필요한 밀라멜린의 용량은 말초 콜린계를 활성화하는 용량보다 낮지만, 이 약물을 사용할 때 메스꺼움, 구토, 복통과 같은 부작용이 발생할 수 있습니다. 현재 알츠하이머병 환자를 대상으로 밀라멜린에 대한 다기관 연구가 진행 중입니다.

자노멜린. M1 및 M4 수용체 부분 작용제. 연구 결과 이 약물의 내약성은 전반적으로 만족스러운 것으로 나타났지만, 일부 경우에는 위장관 부작용 및 동맥 저혈압으로 인해 약물 투여를 중단해야 했습니다. 3상 임상시험에서 자노멜린이 "비인지적" 증상에 어느 정도 긍정적인 효과를 보였습니다. 경피 투여형 약물 또한 연구되었습니다.

니코틴

니코틴성 아세틸콜린 수용체는 인지 기능에도 중요한 역할을 합니다. 니코틴은 시냅스전 수용체에 결합하여 아세틸콜린을 비롯한 학습 및 기억에 관여하는 신경전달물질의 분비를 촉진합니다. 이를 바탕으로 니코틴성 수용체 작용제가 알츠하이머병에 효과적일 수 있다고 추정할 수 있습니다.

병태형학적 연구와 기능적 신경영상 검사 결과, 알츠하이머병 환자의 니코틴 수용체 수가 감소하는 것으로 나타났습니다. 알츠하이머병 환자에게 니코틴을 처방하면 침투 오류의 수가 감소합니다. 니코틴으로 치료할 경우, 정서 상태에 대한 부작용이 관찰됩니다. 니코틴은 경피 또는 정맥 투여할 수 있습니다. 질병이 진행됨에 따라 니코틴 수용체의 수와 민감도 감소와 함께 니코틴의 효과도 감소할 것으로 추정됩니다.

신경 세포 사멸 기전. 알츠하이머병 치료의 전망은 신경 세포 손상 및 사멸 기전에 영향을 미칠 수 있는 약물 개발과 관련이 있습니다.

글루타메이트 전달에 영향을 미치는 다른 요인

앞서 언급했듯이, 글루탐산 전달 증가는 세포자멸사와 세포사를 촉진할 수 있습니다. 이러한 이유로 아니라세탐과 암파카인은 알츠하이머병 치료에 유용할 수 있습니다.

아니라세탐은 대사성 및 AMPA 민감성 글루탐산 수용체에 영향을 미치는 피롤리딘 유도체입니다. 이러한 수용체의 양성 조절은 콜린성 전달을 촉진할 수 있습니다. 실험적으로 유도된 인지 장애가 있는 실험실 동물과 인간에서 아니라세탐은 검사 수행을 개선했습니다. 아니라세탐이 인지 기능에 긍정적인 영향을 미치는 능력은 일부 임상 연구에서도 나타났지만, 이러한 결과는 다른 저자들의 검증을 받지 않았습니다. 약물 복용 시 혼란, 피로, 불안, 초조, 불면증 및 기타 부작용이 나타났지만, 약물 복용을 중단할 필요는 없었습니다. 이 약물은 간 기능에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.

암파카인. 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견되는 글루탐산 AMPA 수용체 수의 감소는 칼슘 항상성 장애 및 신경 손상으로 이어질 수 있습니다. 암파카인은 AMPA 수용체의 활성을 증가시키고 장기 강화 효과를 강화하여 학습 및 기억 과정을 촉진할 수 있습니다. 건강한 성인 남성을 대상으로 실시된 암파카인의 위약 대조 2상 임상 시험에서 이 약물이 즉각적 기억력 향상에 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 현재 암파카인 CX-516의 안전성과 유효성이 연구되고 있습니다.

산화 스트레스 감소제

자유 라디칼 산화는 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질환에서 신경 손상의 원인일 수 있습니다. 또한, 자유 라디칼은 알츠하이머병에서 베타 아밀로이드의 독성 효과를 매개할 수 있습니다(Pike, Cotman, 1996). 따라서 항산화 약물은 알츠하이머병에 효과적일 수 있습니다.

비타민 E와 셀레길린. 비타민 E와 셀레길린은 항산화 효과가 있습니다. 2년간의 이중맹검 위약 대조 연구에서 중등도에서 중증 알츠하이머병(임상 치매 평가 척도 측정) 환자를 대상으로 비타민 E(2000IU/일)와 셀레길린(10mg/일)을 단독 또는 병용 투여했을 때, 효능 평가의 기준이 되는 사망, 요양원 입소, 자가 관리 기능 상실 등 일부 증상을 지연시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 셀레길린과 비타민 E 병용 투여에서는 이러한 효과가 향상되지 않았습니다. 두 약물 모두 기준치 또는 위약 대비 인지 기능 개선 효과가 없었습니다.

이데베논. 이데베논은 산화적 인산화의 중간 산물인 유비퀴논과 화학적으로 유사합니다. 이중맹검 위약 대조 연구에서, 이데베논은 하루 최대 360mg까지 투여했을 때 알츠하이머병 환자에게 긍정적인 효과를 나타냈습니다. 이데베논을 복용한 환자는 위약 복용 환자보다 6개월 및 12개월 치료 후 더 좋은 ADAS 점수(ADAS-Cog 인지 하위 척도 포함)와 더 높은 임상 전반 인상 점수를 보였습니다. 현재 미국에서 이데베논의 3상 임상시험이 진행 중입니다.

항산화 및 항콜레스테롤 활성을 가진 것으로 추정되는 은행나무 추출물은 알츠하이머병 치료에 널리 사용되고 있습니다. 여러 연구에서 일부 인지 기능에는 중간 정도의 긍정적 효과를 나타낼 수 있지만, 전반적인 상태에는 상대적으로 미미한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 이러한 약물의 효과에 대한 추가 연구가 필요합니다. 칼슘 채널 차단제. 칼슘 항상성 장애는 신경세포 손상 및 사멸의 기전 중 하나일 수 있으므로, 알츠하이머병 환자를 대상으로 칼슘 채널 차단제(칼슘 길항제)에 대한 임상시험이 진행되어 왔습니다.

니모디핀. 니모디핀은 인간과 실험 동물에서 학습과 기억력을 향상시키는 것으로 보고되었지만, 이러한 결과는 다른 연구자들에 의해 확인되지 않았습니다. 신경 세포가 세포 내 최적 칼슘 농도에 따라 특정 용량의 니모디핀에 선택적으로 민감하게 반응할 가능성이 있습니다. 따라서 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 한 연구에서는 비교적 저용량(90mg/일)의 니모디핀 복용 시 기억력(다른 인지 기능은 아님)이 향상되었지만, 고용량(180mg/일) 복용 시 약물의 효과는 위약과 다르지 않았습니다.

신경 성장 인자

신경성장인자(NGF)는 콜린성 뉴런의 생존, 재생 및 기능에 필수적인 물질입니다. NGF는 뉴런에 의해 역행 방향으로 운반되어 뇌의 전두엽 기저 영역, 해마, 대뇌 피질의 수용체에 결합합니다. 이는 아세틸콜린 합성을 담당하는 효소인 아세틸콜린 전이효소의 생성 증가로 인해 아세틸콜린 합성을 증가시킵니다. 영장류를 대상으로 한 신경 손상 실험에서 NGF의 신경 보호 효과가 밝혀졌습니다. 한 임상 연구에서는 NGF를 뇌실 내 투여받은 3명의 환자에서 뇌 혈류량 증가, 언어 기억력 향상, 그리고 니코틴 수용체 밀도 증가가 관찰되었습니다. NGF는 니코틴 수용체의 상태를 조절하고 뇌의 포도당 대사를 증진시키는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하기 때문에 임상적 사용은 제한적입니다. 혈액-뇌 장벽을 통과하여 내인성 NGF의 작용을 강화할 수 있는 물질을 사용하면 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질환에 효과적일 수 있습니다.

에스트로겐

에스트로겐은 뇌에서 아밀로이드 침착을 예방하고 콜린성 뉴런의 생존과 성장을 촉진할 수 있습니다. 소규모 위약 대조 연구에서 5주 동안 17-P-에스트라디올을 복용하면 주의력과 언어 기억이 향상되는 것으로 나타났습니다. 역학 데이터는 에스트로겐이 알츠하이머병의 발병을 지연시킬 수 있음을 간접적으로 확인합니다. 폐경 후 에스트로겐을 대체 요법으로 복용한 12.5%의 대규모 여성 그룹을 대상으로 한 전향적 연구에서 에스트로겐을 복용한 여성이 호르몬을 복용하지 않은 여성보다 알츠하이머병이 더 늦게 발병하는 것으로 나타났습니다. 폐경 후 에스트로겐을 복용하지 않은 여성의 알츠하이머병 발병 상대 위험은 인종, 교육 및 ALOE 유전자형을 고려한 후에도 에스트로겐을 대체 요법으로 복용한 여성보다 3배 더 높았습니다. 은퇴한 여성을 대상으로 한 연구에서 에스트로겐의 긍정적 효과에 대한 추가 확인이 이루어졌습니다. 에스트로겐을 복용한 여성은 호르몬 대체 요법을 받지 않은 여성보다 알츠하이머병 발병 위험이 낮은 것으로 나타났습니다. 긍정적인 결과는 사용 기간과 에스트로겐 복용량에 따라 달라졌습니다. 알츠하이머병이 있는 여성의 경우 에스트로겐을 복용하는 동안 SPECT 데이터에 따르면 EEG의 서파 활동 심각도가 감소하고 운동 피질과 기저 전두엽 피질에서 뇌 혈류가 증가하는 것으로 나타났습니다. 알츠하이머병이 있는 여성의 경우 에스트로겐을 복용하기 시작한 후 3주와 6주에 간이 정신 상태 검사(MMSE) 점수가 증가했습니다. 그러나 최근의 두 건의 이중 맹검 위약 대조 시험에서는 에스트로겐이 알츠하이머병의 진행을 늦춘다는 것을 확인하지 못했습니다.

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복합 치료

알츠하이머병의 발병 기전은 다인성인 것으로 보이므로, 여러 약물을 병용하여 치료하는 것이 합리적입니다. 미래에는 현재 동맥 고혈압, 심장 질환, 암, AIDS 치료에 사용되는 것과 유사한 복합(다중적) 접근법이 알츠하이머병 치료에 사용될 가능성이 있습니다. 30주간의 타크린 시험 결과에 대한 후향적 분석 결과, 에스트로겐을 동시에 복용한 여성에서 기능적 및 인지적 지표가 더욱 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 콜린에스테라아제 억제제와 글루탐산성 약물인 메만틴의 병용 요법이 긍정적 효과를 나타낸다는 증거가 있습니다. 그러나 콜린에스테라아제 억제제와 에스트로겐, 메만틴 또는 다른 약물의 병용 요법에 대한 전향적 연구만이 그 효과를 확립하고 표준 치료법으로 권장할 수 있습니다. 두 가지 이상의 약물을 병용한다고 해서 항상 효과가 증가하는 것은 아닙니다. 예를 들어, 비타민 E와 셀레길린을 투여한 임상시험에서 각 약물은 여러 "비인지적" 측정 항목에서 위약보다 우월했지만, 두 약물을 병용했을 때 추가적인 이점은 관찰되지 않았습니다. 알츠하이머병에 대한 병용 치료는 여러 약물을 병용하는 것뿐만 아니라, 알츠하이머병에서 발생하는 인지 및 행동 장애를 교정하기 위해 약물 치료와 심리사회적 개입을 병행하는 것을 포함합니다.

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