알츠하이머병의 치매 - 어떻게 되나요?

알츠하이머병의 거시적 변화에는 뇌회선의 부피 감소와 뇌고랑의 확장을 동반한 미만성 뇌위축이 포함됩니다. 알츠하이머병 환자의 병리조직학적 검사에서 노인반, 신경원섬유엉킴, 그리고 뉴런 수의 감소가 관찰됩니다. 정상적인 뇌 노화에서도 유사한 변화가 나타날 수 있지만, 알츠하이머병은 이러한 변화의 정량적 발현과 국소화가 특징이며, 이는 진단적 의의가 있습니다.

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콜린성 시스템

알츠하이머병에서는 뇌의 콜린성 시스템 기능이 손상됩니다. 아세틸콜린 합성을 담당하는 효소인 아세틸콜린 전이효소의 사후 활성과 사망 직전에 특수 척도를 사용하여 측정한 치매의 중증도 사이에는 음의 상관관계가 발견되었습니다. 알츠하이머병에서는 콜린성 뉴런의 선택적 사멸이 관찰되었습니다. 항콜린제가 기억력 검사에 미치는 부정적인 영향은 실험실 동물과 사람 모두에서 발견되었습니다. 동시에, 콜린성 활성을 증가시키는 약물을 투여하면 뇌 구조적 변화가 있거나 항콜린성 약물에 노출된 실험실 동물과 사람의 검사 성적이 향상되었습니다. 알츠하이머병의 발병 기전에서 약화된 콜린성 시스템 활성의 역할은 아세틸콜린의 대사적 분해를 담당하는 효소인 콜린에스테라제 억제제의 임상 시험에서 나타난 긍정적인 결과를 통해서도 확인되었습니다.

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아드레날린 시스템

알츠하이머병의 신경화학적 변화는 복잡합니다. 콜린성 활성 변화는 다른 신경전달물질계의 기능 장애에 의해 더욱 심화될 수 있습니다. 클로니딘은 시냅스 전 알파2-아드레날린 수용체 작용제로서 전두엽 피질의 기능을 저해할 수 있습니다. 알파2-아드레날린 수용체 길항제(예: 이다족산)는 시냅스 전 수용체를 차단하여 노르에피네프린의 분비를 증가시킵니다. 동물 실험 결과, 콜린에스테라아제 억제제는 학습 능력을 향상시키며, 시냅스 전 알파2-아드레날린 수용체 차단은 이러한 효과를 더욱 강화할 수 있는 것으로 나타났습니다. 따라서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제를 알파2-아드레날린 수용체 길항제와 병용하여 역치 미만의 용량으로 투여한 실험 동물에서 학습 능력의 증가가 관찰되었습니다. 현재 이러한 약물 병용 요법에 대한 임상시험이 진행 중입니다.

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신경 세포 사멸의 메커니즘

흥분성 아미노산

흥분성 아미노산(EAA)은 알츠하이머병의 발병 기전에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 뇌의 글루탐산성 시스템의 활성 증가는 세포자멸사(프로그램된 세포 사멸)를 초래할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 해마, 피질-피질, 그리고 피질-선조체 투사에서 고농도의 글루탐산염과 아스파르트산염이 검출됩니다. 글루탐산염 수용체의 활성화는 장기강화(Long-term potentiation)를 유발하며, 이는 기억 흔적 형성의 기저가 될 수 있습니다. 이러한 수용체의 과자극은 신경독성 효과를 유발할 수 있습니다. 이온성 EAA 수용체에는 NMDA, AMPA, 그리고 이카이네이트(icainate)의 세 가지 유형이 확인되었습니다. 기억과 학습 과정에서 중요한 역할을 하는 NMDA 수용체는 글루탐산염과 아스파르트산염에 의해 자극될 수 있으며, NMDA 자체는 글루탐산의 화학적 유사체입니다. NMDA 수용체에 대한 글루탐산 자극 효과는 폴리아민 및 글리신과 상호작용하는 수용체 부위에 의해 알로스테릭하게 조절됩니다. NMDA 수용체와 관련된 칼슘 채널은 마그네슘 이온에 의해 전압 의존적으로 차단됩니다. 수용체 활성화 후에만 작용하는 NMDA 수용체 길항제 또한 이온 채널 내에 결합 부위를 가지고 있습니다. NMDA 및 AMPA 수용체 길항제 모두 실험실 동물에서 신경 보호 효과가 입증되었습니다.

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산화 스트레스

산화와 자유 라디칼 생성은 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질환에서 신경 손상의 적어도 부분적으로 원인이 될 수 있습니다. 알츠하이머병에서 베타-아밀로이드의 독성 효과는 자유 라디칼에 의해 매개되는 것으로 알려져 있습니다. 자유 라디칼 소거제 및 신경세포의 산화적 손상을 억제하는 기타 약물(예: 신경퇴행성 과정에 관여하는 인자의 전사를 억제하는 면역억제제)은 향후 알츠하이머병 치료에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

칼슘

칼슘은 신경 기능에 중요한 역할을 하는 화학 전달 물질입니다. 더욱이, 칼슘 항상성 장애는 신경 손상을 유발할 수 있습니다. 실험실 동물과 인간을 대상으로 한 연구에서 니모디핀(다른 칼슘 채널 차단제는 해당 없음)은 기억력과 학습력을 향상시키는 것으로 나타났습니다.

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염증

알츠하이머병의 발병 기전에 염증 기전이 관여한다는 것은 역학 자료, 신경퇴행 부위의 염증 인자 검출, 그리고 시험관 내 및 실험실 동물 실험 데이터를 통해 입증되었습니다. 따라서 장기간 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 복용해 온 환자와 류마티스 관절염 치료를 받는 환자에서 알츠하이머병 발병률이 낮다는 것이 확인되었습니다. 미국 볼티모어에서 진행된 한 전향적 연구에 따르면, 2년 이상 NSAID를 복용한 환자는 같은 연령의 대조군에 비해 알츠하이머병 발병 위험이 낮았으며, NSAID 복용 기간이 길수록 발병 위험이 낮아졌습니다. 또한, 알츠하이머병 발병 위험이 있는 쌍둥이 중 NSAID 복용이 발병 위험을 감소시키고 발병 시기를 지연시키는 것으로 나타났습니다.

알츠하이머병의 신경퇴행 영역에서 염증 과정의 마커로는 인터루킨 IL-1과 IL-6, 활성화된 미세아교세포, Clq(보체 연쇄반응의 초기 구성 요소), 그리고 급성기 반응 물질이 검출됩니다. 시험관 내 조직 배양 연구와 실험실 동물 연구는 염증 인자가 알츠하이머병의 발병 기전에 관여할 수 있다는 개념을 확인시켜 줍니다. 예를 들어, 형질전환 마우스 모델에서 IL-6 생성 증가는 신경퇴행 발생과 관련이 있으며, β-아밀로이드의 독성은 Clq와 상호작용하여 응집을 촉진함으로써 증가한다는 것이 밝혀졌습니다. 다양한 세포 배양에서 IL-2는 아밀로이드 전구체 단백질 생성을 증가시키고 β-아밀로이드 1-42의 독성 효과를 증가시킵니다.

아밀로이드 단백질 대사

셀코가 제안한 아밀로이드 연쇄 가설에 따르면, 아밀로이드 형성은 알츠하이머병 발병의 초기 단계입니다. 아밀로이드를 함유한 신경반은 알츠하이머병 환자의 기억 과정에 관여하는 뇌 영역에 존재하며, 이러한 신경반의 밀도는 인지 장애의 심각도에 비례합니다. 또한, 알츠하이머병의 원인이 되는 유전자 돌연변이는 아밀로이드 생성 및 축적 증가와 관련이 있습니다. 또한, 50세 이전에 알츠하이머병을 앓는 다운증후군 환자는 알츠하이머병의 특징적인 다른 병리학적 변화가 나타나기 훨씬 전인 어린 나이에 뇌에 아밀로이드가 축적됩니다. 시험관 실험에서 베타-아밀로이드는 신경세포를 손상시키고 미세아교세포와 염증 과정을 활성화하며, 베타-아밀로이드 형성을 차단하면 이러한 독성 효과를 예방할 수 있습니다. 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 돌연변이 인간 유전자를 이식받은 형질전환 마우스는 알츠하이머병의 여러 병리학적 특징을 나타냅니다. 약리학적 관점에서, 아밀로이드 연쇄 반응의 초기 단계는 알츠하이머병 치료의 잠재적 표적이 될 수 있습니다.

타우 단백질 대사

신경섬유엉킴은 알츠하이머병의 또 다른 특징적인 조직병리학적 표지자이지만, 다른 여러 신경퇴행성 질환에서도 발견됩니다. 엉킴은 타우 단백질의 병적인 응집으로 인해 형성되는 쌍을 이루는 필라멘트로 이루어져 있습니다. 엉킴은 주로 축삭에서 발견됩니다. 타우 단백질의 병적인 인산화는 미세소관계의 안정성을 저해하고 엉킴 형성에 관여할 수 있습니다. 인산화된 타우 단백질은 해마, 두정엽, 전두엽 피질, 즉 알츠하이머병의 영향을 받는 영역에서 검출됩니다. 타우 단백질의 대사에 영향을 미치는 약물은 엉킴 형성과 관련된 신경세포 파괴로부터 신경세포를 보호할 수 있습니다.

유전학 및 분자생물학

알츠하이머병의 일부 사례는 프레세닐린-1, 프레세닐린-2 및 아밀로이드 전구체 단백질을 인코딩하는 유전자의 돌연변이와 관련이 있습니다. APOE-e4와 같은 다른 유전형은 알츠하이머병 발병 위험 증가와 관련이 있습니다. 아폴리포단백질 E(APOE) 유전자에는 19번 염색체에 위치한 세 가지 대립유전자가 있습니다: APOE-e2, APOE-e3 및 APOE-e4. APOE-e4 대립유전자는 요양원에 있는 노인에서 빈도가 더 높습니다. 일부 연구에서는 후기 발병 알츠하이머병 환자 중에 APOE-e4 대립유전자가 있는 경우 질병 발병 위험 증가, 사망 연령 증가, 질병 진행이 더 심각해지는 것과 관련이 있었지만 이러한 데이터는 다른 연구자들에 의해 확인되지 않았습니다.