이소성 ACTH 생산 증후군 진단

이소성 ACTH 생성 증후군은 환자의 근력 약화와 특이한 색소침착이 빠르게 증가하는 것으로 의심할 수 있습니다. 이 증후군은 50세에서 60세 사이에 가장 흔하게 발생하며 남녀 모두에서 동일한 빈도로 나타납니다. 반면, 이첸코-쿠싱병은 20세에서 40세 사이에 시작되며 여성에서 남성보다 3배 더 흔합니다. 대부분의 경우 여성은 출산 후 발병합니다. 반면, 골세포암으로 인한 이소성 ACTH 생성 증후군은 젊은 남성 흡연자에게 더 흔합니다. 이소성 ACTH 증후군은 소아와 노인에서는 드물게 나타납니다.

5세 일본 여아에서 신모세포종으로 인한 이소성 부신피질자극호르몬 생성 증후군의 드문 증례가 보고되었습니다. 2개월 이내에 아이는 쿠싱증후군 비만, 얼굴의 둥근 형태, 피부색의 어두워짐, 그리고 연령에 맞는 성 발달을 보였습니다. 혈압은 190/130 mmHg로 상승했고, 혈장 칼륨 함량은 3.9 mmol/l였습니다. 매일 소변에서 17-OCS와 17-CS의 유의미한 증가가 관찰되었습니다. 정맥 신우조영술에서 좌측 신장의 비정상적인 형태가 관찰되었고, 선택적 신동맥조영술에서 좌측 신장 하부의 혈액 순환 장애가 관찰되었습니다. 신모세포종이라는 종양은 수술 중 제거되었으며, 전이는 발견되지 않았습니다. 종양은 "대형" ACTH, 베타-리포트로핀, 베타-엔돌핀, 그리고 부신피질자극호르몬 방출 유사 활성을 합성했습니다. 신장 종양 제거 후, 과부피질자극증 증상이 호전되었고 부신 기능은 정상으로 회복되었습니다.

이소성 ACTH 생산 증후군의 진단은 질병의 임상적 증상, 시상하부-부신 시스템의 기능 결정, 이소성 종양의 국소적 진단으로 구성됩니다.

이소성 종양에서 전형적으로 나타나는 과피질증의 임상적 특징은 비만 소견 없음, 현저한 근력 약화, 피부 과색소침착, 얼굴과 사지의 부종, 암 중독 증상입니다. 과피질증의 전형적인 증상을 보이는 이소성 ACTH 생성 증후군이 발생하는 경우, 질환은 수개월에 걸쳐 진행되며 심각합니다. 일부 환자에서는 뇌하수체 기원의 경우처럼 질환이 느리게 진행될 수 있습니다. 이소성 ACTH 분비 증후군의 이러한 임상적 경과는 종양의 분비 유형과 관련이 있는데, 이소성 종양은 ACTH보다 활성도가 더 높거나 낮은 형태의 ACTH를 분비할 수 있기 때문입니다.

이소성 부신피질자극호르몬 분비 증후군에서 부신 기능은 다른 형태의 과부피질증에 비해 소변 내 17-OCS 및 17-KS 함량의 유의미한 증가, 매우 높은 혈장 코르티솔 수치, 그리고 코르티솔 및 코르티코스테론 분비 속도의 증가를 특징으로 합니다. 이첸코-쿠싱병에서 코르티솔 분비 속도가 하루 100mg 정도로 변동하는 반면, 이소성 종양에서는 하루 200~300mg입니다.

혈장 내 ACTH 함량은 이소성 증후군 진단에 중요한 지표입니다. ACTH 수치는 일반적으로 100pg/ml에서 1000pg/ml 이상으로 증가합니다. 이소성 ACTH 분비 증후군 환자의 약 1/3에서 이첸코-쿠싱병 환자와 동일한 수준으로 ACTH 수치가 증가할 수 있습니다.

진단 측면에서, 이소성 ACTH 생성 증후군에서 200 pg/ml 이상의 부신피질자극호르몬 함량 증가와 다양한 정맥에서 부신피질자극호르몬 함량을 선택적으로 측정한 결과가 중요합니다. 이소성 ACTH 생성 증후군 진단에서 중요한 역할은 하측두동 카테터 삽입으로 얻은 ACTH 농도와 말초 정맥에서 동시에 측정된 호르몬 농도의 비율입니다. 이소성 종양에서 이 지표는 1.5 이하인 반면, 이첸코-쿠싱병에서는 2.2에서 16.7까지 변동합니다. 저자들은 하측두동에서 얻은 ACTH 지표를 사용하는 것이 경정맥에서 사용하는 것보다 더 신뢰할 수 있다고 생각합니다.

이소성 종양의 국소 진단을 위해 하대정맥과 상대정맥에 역행성 카테터를 삽입하고, 좌우 부신에서 각각 혈액을 채취합니다. 이 검체에서 ACTH 함량을 검사하면 이소성 종양을 진단할 수 있습니다.

부신 수질 종양으로 인한 이소성 ACTH 분비 증후군은 하대정맥 역행성 카테터 시술을 통해 얻은 정맥혈에서 ACTH 함량을 측정하여 확인했습니다. 종양이 ACTH와 MSH를 분비하는 것으로 나타났습니다. 우측 부신에서 흐르는 정맥의 ACTH 수치가 좌측보다 높았습니다. 진단은 우측 부신 종양으로 내려졌습니다. 조직학적 검사 결과 부신 수질에서 기원한 부신경절종과 부신 피질 과형성이 확인되었습니다. 폐정맥과 비장정맥계를 배액하여 얻은 혈액에서 ACTH를 측정하면 종격동, 갑상선, 췌장 및 기타 장기에서 이소성 ACTH 분비 증후군의 국소화를 확인할 수 있습니다. 과부신증을 동반한 이소성 종양에서는 덱사메타손, 메토피론, 리신 바소프레신 투여에 대한 뇌하수체-부신계의 반응이 일반적으로 나타나지 않습니다. 이는 종양이 자율적으로 ACTH를 분비하고, 이로 인해 부신 피질의 호르몬 분비가 자극되어 부신 피질의 과형성이 발생하기 때문입니다. 과부신피질호르몬혈증은 뇌하수체 ACTH 분비를 억제합니다. 따라서 외인성 코르티코스테로이드(덱사메타손)와 ACTH 자극제(메토피론, 리신 바소프레신) 투여 후에도 이소성 ACTH 생성 증후군을 가진 대부분의 환자에서 부신피질자극호르몬 분비가 활성화되거나 억제되지 않습니다. 그러나 이소성 종양 환자에서 덱사메타손을 정맥 및 경구로 고용량 투여하여 혈중 ACTH 수치와 소변 중 17-OCS 수치를 감소시킬 수 있었던 사례가 다수 보고되었습니다. 일부 환자는 메토피론 투여에 반응을 보였습니다. 이소성 종양에서 코르티콜리베린이 분비될 때 덱사메타손과 메토피론에 대한 양성 반응이 관찰됩니다. 이는 시상하부-뇌하수체 관계가 유지되는 것과 원발성 종양 세포가 메토피론에 반응하는 능력, 즉 혈장 내 코르티솔 수치 감소에 반응하는 능력 두 가지로 설명됩니다.

대장암 환자에서 코르티콜리베린 생성이 검출되었고, 이는 뇌하수체 부신피질자극호르몬을 자극하여 메토피론 투여로 인한 코르티솔 수치 감소에 대한 뇌하수체의 반응 능력을 보존했습니다. 저자들은 또한 환자들이 이 약물에 긍정적으로 반응한 것에 대한 두 번째 설명을 제시합니다. 이소성 종양에서 생성되는 부신피질자극호르몬 방출인자가 ACTH 분비를 자극하여 부신 과형성을 유발합니다. 고코르티솔혈증은 시상하부-뇌하수체 기능을 완전히 억제합니다. 따라서 메토피론에 대한 ACTH 증가는 뇌하수체 수준에서가 아니라 종양(이 경우 대장암)에서 발생합니다. 이소성 종양에서 시상하부-뇌하수체-부신 시스템과 CRH-ACTH를 생성하는 종양 사이의 가능한 생리적 관계에 대한 가상적인 계획을 제시합니다. 이러한 상황에서 종양 호르몬은 환자 체내의 뇌하수체와 부신 기능을 동시에 자극합니다. 따라서 이들의 기능은 뇌하수체와 종양 ACTH의 이중 자극에 의해 영향을 받습니다. 종양과 부신 사이의 "피드백" 원리는 배제되지 않습니다. 이소성 ACTH 생성 증후군을 진단하는 데 있어 어려움은 일부 종양에서 부신피질자극호르몬과 부신피질호르몬의 주기적인 분비가 특징이기 때문입니다. 이 현상의 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 종양의 불균등한 발달이나 이소성 종양에서 발생하는 출혈과 관련이 있는 것으로 생각됩니다. 폐, 흉선, 갈색세포종의 카르시노이드 세포에서 호르몬이 주기적으로 분비되는 사례가 여러 건 보고되었습니다.

이소성 ACTH 생성을 보이는 종양에서 관찰되는 분비 주기성이 덱사메타손과 메토피론 검사 결과에 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 따라서, 예를 들어 덱사메타손 처방 시 코르티코스테로이드 농도가 역설적으로 증가하는 경우와 같이, 얻어진 데이터의 해석이 어려울 수 있습니다.

이소성 종양의 국소 진단은 복잡합니다. ACTH를 선택적으로 측정하는 것 외에도 다양한 X선 검사법과 컴퓨터 단층촬영이 사용됩니다. 이소성 종양이 가장 자주 발생하는 부위인 흉부 검사부터 탐색을 시작해야 합니다. 흉부 종양의 주요 그룹(폐와 기관지)을 파악하기 위해 폐 단층촬영을 사용합니다. 이 기관의 귀리세포암 병소는 매우 작고 진단이 어려우며, 종종 부신을 제거한 후, 증후군 발병 후 3~4년이 지나서야 진단됩니다. 종격동 종양(흉선종, 화학종)은 일반적으로 측면 방사선 사진에서 보이거나 컴퓨터 단층촬영으로 발견됩니다. 갑상선 종양은 131I 또는 테크네튬을 "차가운" 부위로 사용하여 스캔하여 발견 ^합니다. 흉부에 국한된 종양의 경우 절반에서 폐세포암이 발견되고, 두 번째로 흔한 것은 흉선 종양이고, 그 다음은 기관지 카르시노이드입니다.

췌장 종양으로 인한 이소성 ACTH 증후군 환자의 진단 및 치료는 어렵습니다. 종양은 종종 우연히 발견됩니다. 이 질환의 증상은 여러 가지 특징을 보입니다. 예를 들어, 이첸코-쿠싱 증후군과 다발성 전이를 동반한 췌장 카르시노이드 환자는 수개월에 걸쳐 현저한 고피질혈증 증상을 보였으며, 그 중 하나는 저칼륨혈증성 알칼리증, 피부 색소침착, 그리고 점진적인 근력 약화였습니다. 혈청 칼륨 함량의 급격한 감소는 코르티솔(건강인보다 10배 높음)과 코르티코스테론(정상보다 4배 높음)의 높은 분비율로 설명될 수 있습니다.

이소성 ACTH 생성 증후군의 감별 진단. 과피질증의 임상 증상은 이센코-쿠싱병, 부신 종양-글루코스테로마, 그리고 이소성 ACTH 생성 증후군 등 다양한 원인에서 유사합니다. 45세 이후에는 이센코-쿠싱병이 아닌 다른 원인의 과피질증이 의심될 수 있습니다. 심한 색소침착과 심한 저칼륨혈증은 거의 항상 이센코-쿠싱병 증후군과 일치하지만, 환자의 10%에서는 이센코-쿠싱병에서도 과색소침착이 발견됩니다. 부신 피질 종양이 있는 환자에게서는 과색소침착이 나타나지 않습니다. 중증 저칼륨혈증은 이센코-쿠싱병과 중증 환자의 글루코스테로마 모두에서 발견될 수 있습니다.

과피질증에 대한 감별 진단 기준

지표	이첸코-쿠싱병	코르티코스테로마	이소성 ACTH 생성 증후군
과피질증의 임상적 증상	표현했다	표현했다	완전히 표현되지 않을 수도 있습니다
환자의 연령	20~40세	20~50년	40~70세
간반	약하게 표현되고 드물다	결석한	강한
혈장 칼륨	정상 또는 낮음	정상 또는 낮음	크게 감소
혈장 내 ACTH	최대 200 pg/ml	정의되지 않음	100~1000 pg/ml
혈장 코르티솔	2~3배 증가	2~3배 증가	3~5배 증가
소변의 17-OCS	2~3배 증가	2~3배 증가	3~5배 증가
덱사메타손에 대한 반응	긍정적이거나 부정적	부정적인	긍정적이거나 부정적
메토피론에 대한 반응	긍정적이거나 부정적	부정적인	긍정적이거나 부정적

더 정확한 진단 기준은 혈장 내 ACTH 측정입니다. 이첸코-쿠싱병에서는 이 호르몬 수치가 오후와 밤에 종종 증가하며, 일반적으로 200 pg/ml 이상으로 증가하지 않습니다. 부신피질종양 환자에서는 ACTH가 검출되지 않거나 정상 범위 내에 있습니다. 이소성 ACTH 생성 증후군에서는 대부분의 환자에서 부신피질자극호르몬 수치가 200 pg/ml 이상입니다. 이첸코-쿠싱병에서는 경정맥과 측두동에서 ACTH가 유의미하게 증가하며, 이소성 종양에서는 정맥 내 ACTH 농도가 종양의 위치에 따라 달라집니다.

혈장 및 소변 내 코르티솔 함량과 소변 내 17-OCS 함량은 이첸코-쿠싱병과 글루코스테로마 환자에서 동일하게 증가하며, 이소성 ACTH 생성 증후군 환자에서는 유의하게 증가합니다. 덱사메타손과 메토피론 검사는 감별진단에 매우 중요합니다.

대부분의 이첸코-쿠싱병 환자에서 덱사메타손 2mg을 하루 4회, 2일 동안 처방하면 일일 소변의 17-OCS 수치가 50% 이상 감소하지만, 10%의 환자에서는 이러한 반응이 관찰되지 않습니다.글루코스테로마에서는 덱사메타손 투여 후 17-OCS 함량이 감소하지 않습니다.이소성 ACTH 생성 증후군이 있는 환자에서 덱사메타손에 대한 반응은 부신 피질 종양과 마찬가지로 음성이지만, 일부에서는 양성일 수 있습니다.이첸코-쿠싱병이 있는 대부분의 환자에서 메토피론에 대한 반응은 양성이지만, 13%의 환자에서는 음성일 수 있습니다.글루코스테로마에서는 항상 음성이고, 이소성 종양에서는 원칙적으로 음성이지만, 일부 환자에서는 양성일 수 있습니다.

모든 경우에서 과피질증의 원인을 찾기는 쉽지 않습니다. 예를 들어, 뇌하수체 암과 이소성 ACTH 증후군을 구별하는 것은 매우 어렵습니다. JD Fachinie 등은 악성 뇌하수체 종양이 있지만 이소성 ACTH 증후군과 같은 임상 및 검사실 데이터를 가진 환자를 관찰했습니다. 중년 남성에서 체중 감소, 혈압 상승, 전신성 흑색종, 저칼륨성 알칼리증, 고혈당증의 배경에서 소변의 유리 코르티솔과 혈장의 ACTH가 유의하게 증가했습니다. 혈장의 코르티솔 수치와 소변의 17-OCS 수치는 역설적으로 덱사메타손을 투여하면서 증가했고 메토피론을 처방하면서 정상적으로 변했습니다. 경정맥과 말초 정맥의 ACTH 함량은 동일했습니다. 뇌기조영술과 경동맥 조영술에서 안장 상부 성장을 동반한 터키안장 종양이 확인되었습니다. 제거된 종양의 조직학적 검사 결과, 뇌하수체의 탈과립성 호염기구 선종과 암세포 소견이 관찰되었습니다. 따라서 이 경우 이첸코-쿠싱병은 뇌하수체의 악성 종양에 의해 유발된 것으로 판단되었습니다.

증상은 이소성 ACTH 생성 증후군과 동일했습니다. 뇌기촬영술(pneumoencephalography) 자료를 통해 정확한 진단을 내릴 수 있었습니다.

글루코스테로마와 이소성 ACTH 생성 증후군을 구별하는 것도 마찬가지로 어렵습니다. DE Schteingart 등은 이첸코-쿠싱 증후군의 임상적 특징을 보이는 41세 환자를 보고했습니다. 고코르티솔혈증의 원인은 ACTH를 분비하는 부신 수질 종양이었습니다. 부신 과형성을 확인하고 부신에서 흘러나오는 정맥 내 ACTH 함량을 측정함으로써 부신 수질 종양을 진단할 수 있었습니다.

이첸코-쿠싱병, 글루코스테로마, 그리고 이소성 종양 의 감별 진단은 때때로 매우 어렵습니다. 일부 환자의 경우 부신절제술 후 수년이 지나서야 감별 진단이 내려질 수 있습니다. 모든 형태의 과코르티솔혈증은 신체에 큰 위협이 되므로 가능한 한 빨리 진단하는 것이 중요합니다. 이소성 종양은 악성 경과와 전이를 특징으로 합니다. 이소성 ACTH 증후군은 진단이 늦어질 경우 치료가 제한됩니다.

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