임신 실패의 원인으로서의 안드로겐 과다증

유산을 유발하는 호르몬 질환 중 안드로겐 과잉증은 매우 큰 비중을 차지합니다. 안드로겐 분비 및 대사 변화로 인해 발생하는 병리학적 질환입니다. 수많은 연구에 따르면, 월경 주기 장애의 46~77%, 내분비 불임의 60~74%, 그리고 유산의 21~32%가 어느 정도 안드로겐 과잉증에 의해 발생합니다. 안드로겐 과잉증의 심각한 결과 중 하나는 내분비 불임입니다. 유산은 "비전형적"이고 "후발성"인 안드로겐 과잉증의 소실 형태를 특징으로 하는데, 이러한 형태는 과도한 안드로겐의 원인을 규명하고 병인을 평가하며 진단 및 치료 전략을 수립하는 데 가장 어렵습니다.

부신 생성의 고안드로겐증- "소실된" 형태는, 저희 데이터에 따르면, 고안드로겐증 여성의 30%에서 유산의 주요 원인입니다. 부신 피질은 세 영역으로 구성됩니다. 알도스테론을 생성하는 사구체대, 코르티솔을 생성하는 다발대, 그리고 안드로겐을 더 많이 생성하고 코르티솔을 더 적게 생성하는 망상대입니다. 대사 과정에서 효소계의 결함은 호르몬 생합성 경로에 여러 가지 장애를 유발하여 효소계 결함 부위 위에 전구물질이 축적됩니다. 상염색체 열성 유전으로 유전되는 이러한 결함은 다양한 효소에 영향을 미치고 다양한 정도의 결핍을 유발하며, 이는 임상 증상의 심각도를 결정합니다.

부신에서 생성되는 주요 안드로겐은 DHEA, DHEA-S, 그리고 안드로스텐디온입니다. 이들은 약한 안드로겐이지만, 신체 조직, 특히 지방에서는 테스토스테론과 디하이드로테스토스테론 등 더 활성적인 안드로겐으로 전환됩니다.

만약 코르티솔과 미네랄코르티코이드 합성에서 ACTH의 역할이 확실히 증명되었다면, 안드로겐 합성을 위해서는 ACTH 외에도 다른 자극인자들이 필요하다는 것을 알 수 있습니다.

코르티솔 생성을 완전히 억제하는 덱사메타손 투여는 안드로겐 수치를 20% 미만으로 낮추는 데는 실패하지만, 덱사메타손은 코르티솔보다 안드로겐 분비를 더 빨리 억제하고, 코르티솔 수치가 완전히 감소하지 않았음에도 불구하고 더 빨리 회복합니다. 프로락틴은 안드로겐 합성에 관여하지만 코르티솔과 안드로스텐디온은 관여하지 않는 것으로 밝혀졌습니다.

인슐린 유사 성장 인자는 혈장 수치를 자극하는 것으로 보입니다. 순환 스테로이드 호르몬은 혈장에서 코르티코스테론 결합 글로불린(CBG 또는 트랜스코르틴), 테스토스테론 결합 글로불린(TeBg), 그리고 알부민과 같은 단백질과 결합되어 발견됩니다. 유리 호르몬은 소량 존재합니다.

비전형적이고 잠복적인 형태의 부신생식기 증후군은 성인이 되어서 나타나기 시작하며 다낭성 난소 증후군과 유사하지만, 이러한 질환은 치료 전략이 다르기 때문에 구별해야 합니다.

안드로겐은 소변을 통해 대사산물로 배출되며, 17-케토스테로이드로 분류됩니다. 이 대사산물의 농도는 고안드로겐혈증의 정도를 판단하는 데 사용될 수 있지만, 그 원인은 알 수 없습니다.

부신에서 안드로겐이 분비된다는 것은 혈중 17α-하이드록시프로게스테론과 디하이드로에피안드로스테론 황산염 수치가 높다는 것을 의미합니다. 잠복성으로 발생하는 이 질환을 진단하려면 기능 검사가 필요합니다. 17α-하이드록시프로게스테론 수치가 500ng/dl 이상이면 추가 검사를 시행하지 않고 진단을 확정합니다.

17-ONP 수치가 200ng/dl 이상 500ng/dl 미만인 경우, ACTH 검사를 시행합니다(ACTH(Synacthen-depot) 0.25ml 정맥 주사, 1시간 후 - 대조군). 17α-하이드록시프로게스테론 수치가 1000ng/dl 이상, 일부 자료에 따르면 236-392% 증가하면 비전형적 부신생식기 증후군으로 진단할 수 있습니다.

부신생식기 증후군은 상염색체 열성 질환으로, 6번 염색체 단완의 HLA(주요 조직 적합 복합체) 영역에 위치한 21-수산화효소 유전자를 통해 유전됩니다. 현재 21-수산화효소 유전자는 CYP21로 명명되며, 그 유사유전자는 CYP21P입니다.

21-하이드록실화효소 유전자와 HLA 시스템(B14.B35) 사이의 밀접한 관계를 통해 우리는 위험에 처한 가족에서 이 병리의 활성 유전자를 보유한 가능성이 있는 사람을 식별할 수 있습니다.

21-하이드록실화효소 결핍의 대립유전자 변이체의 위치가 결핍의 정도를 다르게 결정하고, 이로 인해 이 질병의 표현형이 다르게 나타난다는 의견이 제시되었습니다(전형적, 잠복적 또는 잠복적).

11-데옥시코르티솔을 코르티솔로, 데옥시코르티코스테론을 코르티코스테론으로 전환하는 효소인 11베타-하이드록실화효소가 손상되면 코르티솔 생산이 감소하고 보상적으로 ACTH 수치가 증가하고 데옥시코르티솔과 데옥시코르티코스테론, DHEA, 안드로스텐디온 생산이 증가합니다.

이 질환은 가임기에 나타나거나 증상이 없어질 수 있으며, 다모증과 월경 장애를 특징으로 합니다. 고전적인 형태에서는 매우 일찍, 때로는 출생 직후부터 발병(염분 소모형 부신생식기 증후군), 현저한 남성화, 고혈압을 특징으로 하며, 종종 근병증과 망막병증을 동반합니다. 11-수산화효소 유전자는 8번 염색체 장완에 위치하며, HLA 시스템과의 연관성은 아직 밝혀지지 않았습니다.

모든 환자의 혈장 안드로겐과 데옥시코르티솔 수치가 상승했으며, 특히 ACTH로 자극한 이후에 상승했습니다.

3-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 결핍은 매우 드물지만, 이 효소는 부신과 난소의 대사에 관여하며 프레그네놀론으로부터 프로게스테론을 합성하는 역할을 합니다. 이 효소가 결핍되면 코르티솔 생성이 방해받고, 과잉 프레그네놀론은 디하이드로에피안드로스테론으로 전환됩니다.

이 체계에 부분적인 결함이 있으면 성인 여성에게 경미한 다모증이 나타날 수 있습니다(DHEA와 DHEA-S는 약한 안드로겐임). 그러나 다낭성 난소 증후군과 유사한 월경 주기 장애도 나타납니다.

이 형태의 부신생식기 증후군은 주로 부신 종양에서 관찰됩니다. 종양은 대부분 한쪽 부신에 영향을 미치므로 코르티솔과 ACTH 생성은 균형을 유지합니다.

부신 피질 망상대 과형성이 발생하거나 종양이 형성되어 부신의 다른 층의 위축을 초래하는 경우, 부신생식기 증후군은 부신 피질의 원발성 기능 부전인 애디슨병과 동반될 수 있습니다. 망상대와 다발대의 과형성이 발생하면 부신생식기 증후군과 쿠싱 증후군이 발생합니다.

하지만 이런 심각한 질병은 유산의 전형적인 증상은 아니다.

잠복형 부신생식기 증후군에서 임신 종결 기전은 호르몬 대사 과정의 장애, 무배란, 그리고 월경 주기의 불완전한 제2기이며, 이는 잠복형 부신생식기 증후군의 임상적 징후로 나타납니다. 이 질환의 전형적인 형태에서는 무월경과 불임이 관찰됩니다.

부신 고안드로겐증을 동반한 습관성 유산 환자에서 17-OP, 17KS, DHEA 수치가 상승하여 21-수산화효소 결핍을 동반한 후기발병 부신생식기 증후군과 유사한 스테로이드 생성 장애를 시사했습니다. 덱사메타손 검사 후 17KS, DHEA, 17-OP, 코르티솔 수치가 유의미하게 감소(각각 80.9%, 92%, 75.8%, 90%)했습니다. 경미한 고안드로겐증 징후와 기저 호르몬 수치의 경미한 변화를 보이는 여성에서 ACTH 검사 후 코르티솔, DHEA, 17-OP 농도가 불충분하게 증가(236-392%)하여 숨겨진 형태의 부신 고안드로겐증을 확인했습니다. 이 그룹의 환자 중 90.5%는 규칙적인 2단계 월경주기를 보였고, 경미한 다모증(다모증 수치 9.4±0.6)을 보였으며, 즉 고안드로겐증의 임상적 증상이 약하게 나타났습니다. 환자의 76.2%는 습관적 유산의 병력이 있었고, 23.8%는 이차성 불임을 앓고 있었습니다.

성공적인 불임 치료 후 임신 중절의 병력이 있어 유산과에 진료를 신청한 사람 중 난소 발생의 고안드로겐증인 다낭성 난소 증후군이 발견된 경우는 12.1%에 불과했습니다.

이 범주의 환자들은 임신 과정이 복잡하기 때문에, 불임, 무월경까지의 불규칙한 월경, 다모증이 특징적인 증상이기는 하지만, 이러한 형태의 고안드로겐증에 초점을 맞추기로 했습니다. 이 환자군에서 안드로겐 과다 생산의 주요 원인은 난소입니다. 난소와 부신에서 안드로겐을 생성하는 효소인 시토크롬 p450c17의 조절 장애가 다낭성 난소 증후군 발생의 핵심적인 병인 기전인 것으로 보입니다.

다낭성 난소 증후군의 원인은 아직 불분명합니다. 이 질환은 부신피질자극호르몬(adrenarche)으로 시작되는 것으로 여겨집니다. 부신피질자극호르몬(adrenarche)이 발생하면 부신피질의 망상층이 자극을 받아 (스트레스 발생 시와 유사하게) 부신에서 안드로겐 분비가 증가하고, 결과적으로 주변부(지방 조직, 피부)에서 에스트로겐 생성이 증가합니다. 에스트로겐 수치가 증가하면 LH/FSH 비율이 교란되어 난소가 안드로겐을 생성하도록 자극합니다. 이 증후군의 안드로겐 기전은 부신에서 난소로 이동합니다. 다낭성 난소 증후군 환자의 50%에서 부신피질의 안드로겐 분비 장애가 관찰되며, 이러한 복합적인 형태의 고안드로겐증은 유산과 고안드로겐증이 있는 여성을 진찰할 때 가장 흔하게 관찰됩니다.

다낭성 난소 증후군은 X연관 질환으로 유전된다는 증거가 있습니다.

이 증후군은 시상하부-뇌하수체-난소계 이상과 관련이 없습니다. 말초 조직에서 과도한 안드로겐 생성이 방향족화되어 에스트로겐, 주로 에스트론 수치가 증가하고 EVE 비율이 교란됩니다. 피드백 메커니즘에 따라 FSH 수치가 억제되고 이에 따라 LH 수치가 증가하여 안드로겐이 추가로 자극됩니다. 안드로겐 수치가 높으면 난포 폐쇄가 매우 일찍 시작됩니다. 난포 폐쇄는 FSH 감소와 LH 증가로 이어집니다. 동시에 프로게스테론 생성 감소와 오피오이드-도파민성 억제 효과의 해리로 인해 GnRH의 맥박 분비가 증가합니다. 주기적 변화에 영향을 받지 않는 에스트로겐 수치 증가는 만성 무배란 상태를 자립적으로 유지합니다.

난소 고안드로겐증 환자의 약 절반이 비만입니다. 이러한 환자들은 종종 고인슐린혈증과 인슐린 저항성을 보이지만, 이는 고안드로겐증보다는 비만 때문일 가능성이 더 높습니다. 다낭성 난소 증후군에서 인슐린은 성선자극호르몬 분비와 관계없이 스테로이드 생성을 변화시킵니다. 인슐린과 인슐린 유사 성장 인자 I은 난소 기질 세포에 존재하며, 다낭성 난소 증후군 환자의 50%에서 인슐린 수용체 결합에 특이적인 결함(자가인산화 감소)이 관찰됩니다. 이와 관련하여 다낭성 난소 증후군 환자는 종종 당뇨병이 발생하며, 임신 중에는 당 내성을 모니터링해야 합니다. 체중 감량을 통해 탄수화물 대사를 정상화할 수 있으며, 이는 안드로겐 수치를 감소시킵니다.

다낭성 난소 증후군 진단은 임상적, 호르몬 검사, 그리고 초음파 소견을 바탕으로 합니다. 연구 자료에 따르면, 다낭성 난소 증후군 환자는 안드로겐화 증상이 더욱 두드러집니다. 다모증 수는 15.2±0.6이고, 체질량 지수는 26.3±0.8로 증가했습니다. 모든 환자는 희발월경, 무배란, 생식 기능의 유의미한 감소(원발성 불임 병력이 있으며, 임신 중단 후 64.7%는 이차성 불임)를 보였습니다.

호르몬 검사 결과 모든 환자에서 LH, T 농도가 높고 FSH 수치가 증가되어 있었습니다. 초음파 검사 결과 78.6%에서 난소 비대가 관찰되었으며, 특징적인 소견은 난소 용적 증가, 기질 과형성, 5~10mm 크기의 폐쇄성 난포 10개 이상이 두꺼워진 피막 아래 가장자리에 위치하는 것이었습니다.

혼합형 고안드로겐증 - 이 환자군은 호르몬 함량(및 임상적 매개변수) 측면에서 가장 이질적입니다. 고안드로겐증 여성 집단 중 이 군은 가장 많았으며 57.9%에 달했습니다. 이 군의 특징은 DHEA 수치의 확실한 증가(p < 0.001)와 중등도 고프로락틴혈증(p < 0.001)입니다. 부신 고안드로겐증 여성의 호르몬 매개변수와 비교했을 때, 혼합형 환자는 17-OP의 확실한 증가가 없었고 17KS의 배설 수준은 여성의 51.3%에서만 증가했습니다. 난소 고안드로겐증 환자의 호르몬 함량 측면에서 뚜렷한 특징은 정상적인 FSH 값과 함께 LH의 적당한 증가였습니다. 환자의 1/3에서 FSH 함량이 감소했습니다.

혼합형 고안드로겐증 환자의 임상 양상에는 부신 및 난소 고안드로겐증 환자의 특징적인 증상이 포함되었습니다. 여성의 49.9%에서 월경 주기가 불규칙(희발월경, 무월경), 무배란 및 불임이 관찰되었습니다. 초음파 검사 결과에 따르면, 이 군 환자의 46.1%는 난소 비대를 보였고, 69.2%는 다낭성 난소 증후군의 특징적인 미세낭포성 변화를 보였습니다.

17KS 수치가 높은 환자의 다모증 수(18.3±1.0)와 BMI(26.5±0.7)는 정상 17KS 수치를 가진 이 그룹의 여성보다 유의미하게 높았습니다. 대부분의 환자(96%)는 뇌파 변화를 보였고, 60.6%는 두개골 촬영술 변화를 보였습니다. 두 명 중 한 명의 환자는 스트레스 상황, 부상, 그리고 높은 감염 지수를 경험했습니다.

덱사메타손 및 인간융모막성선자극호르몬 검사의 사용이를 통해 우리는 안드로겐 과잉 함량의 복합적인 원인을 파악할 수 있었습니다. 즉, 17KS 수치가 증가하는 경향, 데카사메타손을 복용하는 동안 hCG로 자극을 준 후 테스토스테론과 17-하이드록시프로게스테론 함량이 꾸준히 증가하는 것입니다.

고안드로겐증 여성을 대상으로 실시한 의학-유전학 연구 자료에 따르면, 부신 및 혼합형 고안드로겐증 여성의 14.3%가 가족성 생식 기능 장애 및 다모증을 앓고 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 고안드로겐증 환자의 친척은 인구 통계에 비해 불임 발생률이 4배, 유산 발생률이 10배, 월경 주기 장애 발생률이 11배, 다모증 발생률이 14배 높았습니다. 난소형 고안드로겐증 환자의 경우 유전적 소인이 덜 두드러졌습니다. 동시에 환자의 50%는 다모증, 월경 주기 장애, 자연 유산, 선천적 기형의 가족력을 가지고 있었습니다.

유산으로 고통받는 다양한 형태의 고안드로겐증 환자를 대상으로 실시된 일련의 임상 및 호르몬 연구는 이러한 형태들이 병리학적 과정의 지속 기간과 깊이에 따라 달라지는 단일 병리의 임상적 다형성을 나타내는 것으로, 여성 신체 발달의 다양한 단계에서 시상하부-뇌하수체-부신-난소 관계의 손상이라는 단일 근본 원인을 가지고 있음을 보여주었습니다. 이러한 질환의 발생에 중요한 역할을 하는 것은 환경적 요인(다양한 질병, 감염, 부상, 정신-정서적 스트레스 등)이며, 이는 유전적 배경이 악화된 환자에서 병리학적 과정의 진행을 유발합니다. 수집된 데이터에 따르면, 부신 고안드로겐증 환자는 질병의 초기 단계에 기인할 수 있습니다. 이는 임상적 및 호르몬적 상태의 특징과 경미한 안드로겐화 증상, 그리고 높은 재활 환자 빈도를 통해 입증됩니다. 시상하부-뇌하수체-부신 체계의 장애가 심화됨에 따라 난소는 병리학적 과정에 관여하게 되며, 난소에서 구조적, 기능적 장애가 나타나게 됩니다. 이로 인해 더 심각한 혼합 형태의 병리가 형성되어 진단과 치료에 상당한 어려움을 초래하고, 이 환자군에서는 임신을 관리하는 데 극히 큰 어려움을 겪습니다.

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