유산의 내분비적 원인

20년 전만 해도 우리는 유산의 가장 흔한 원인이 산모의 내분비계 장애이며, 가장 흔한 원인은 난소 기능 저하라고 생각했습니다. 더욱이, 많은 연구에서 이것이 호르몬 장애의 잠재적인 형태인 특수한 기능 저하이며, 스트레스 검사와 임신 중 호르몬 부하 증가를 통해서만 드러난다고 지적되었습니다.

많은 연구자들이 내린 이러한 결론은 주로 기능적 진단 검사에 근거한 것으로, 습관적으로 임신을 잃는 여성의 대부분이 난소 기능 저하를 겪고 있다는 것을 보여주었습니다. 난소 기능 저하란 황체기(ILP)가 불완전하고 배란과 무배란 주기가 번갈아 나타나는 것을 특징으로 합니다.

프로게스테론 결핍은 자궁내막의 불완전한 분비 변형으로 이어져 불완전한 착상을 초래하고 궁극적으로 임신 종결을 초래한다고 믿어졌습니다. 황체기 부전은 배란 후 기간, 특히 28일 주기의 26일째 주기 말기에 자궁내막의 형태학적 평가에 사용되는 용어입니다. 형태학적 변화와 주기 날짜 사이의 불일치에 대한 데이터를 통해 이러한 진단을 내릴 수 있습니다. 일부 연구진은 이 문제에 대한 매우 흥미로운 데이터를 얻었습니다. 배란 시점으로부터 1.81일의 오차는 잘못된 진단으로 이어진다는 것이 밝혀졌습니다. 정확한 배란일로부터 3일 이상 경과한 후에만 형태학적으로 LPI를 정확하게 설정할 수 있습니다.

다섯 명의 병리학자가 자궁내막 생검 결과를 "판독"했을 때 다섯 가지 서로 다른 해석이 도출되었고, 이는 임상의가 결과를 다르게 해석하고, 실제로는 다른 치료법을 선택하게 되는 결과를 낳았습니다. 더욱이, 같은 병리학자가 이전 데이터를 "맹검"으로 재평가했을 때 동일한 해석의 비율은 25%에 불과했습니다.

또한 유산 병력이 없고 생식 기능이 정상인 여성의 경우 연속 자궁내막 생검을 통해 한 주기에서는 51.4%가 무태아로 판명되었고, 다음 주기에서는 26.7%가 무태아로 판명되었습니다.

황체 기능 부전은 임신 종결에 중요한 역할을 하지 않습니다. 수많은 실험과 임상 관찰을 통해 황체 제거가 항상 임신 종결로 이어지는 것은 아니라는 것이 입증되었습니다. 이는 임신 중 황체가 프로게스테론의 유일한 공급원이 아니기 때문입니다. 프로게스테론은 부신, 융모막, 그리고 나중에는 태반에서도 생성됩니다.

또한, 유산을 경험한 여성의 프로게스테론 수치를 측정하는 일련의 연구에서는 프로게스테론 수치를 통해 NLF를 진단하는 것이 자궁 내막의 형태학적 평가를 통해 진단하는 것보다 나을 것이 없다는 사실이 밝혀졌습니다.

그러나 이 범주의 환자에서 NLF 형성 기전이 프로게스테론 수치와 관련이 없더라도, 임신 종결 기전은 프로게스테론 생성 부족 또는 표적 기관의 프로게스테론 반응 부족으로 인한 분비 변환 과정의 장애로 인해 자궁내막에서 발생하는 변화와 관련이 있습니다. 자궁내막에는 샘, 기질, 혈관의 발달 부족, 글리코겐, 단백질, 성장 인자의 축적 부족, 염증성 사이토카인 과다 생성이 발생하여 난자 발달이 제대로 이루어지지 않고, 결과적으로 유산이 발생합니다.

습관성 유산을 경험한 대부분의 여성의 경우, 주기의 두 번째 단계에서 프로게스테론 수치는 정상 범위 내에 있었으며, 기능적 진단 검사에 따르면 NLF가 뚜렷했습니다.

NLF의 발생은 병리학적 과정에 관여하는 여러 경로 또는 요인, 즉 생식선자극호르몬 방출 호르몬(GH) 감소, 난포자극호르몬(FSH) 감소, 황체형성호르몬(LH) 수치 감소, 스테로이드 생성 부족, 또는 자궁내막 수용체 기관 장애를 시사합니다. 규칙적인 생리 주기와 순조로운 임신, 그리고 정상(대부분의 경우) 프로게스테론 수치를 가진 여성이 월경 주기 조절 시스템에 이처럼 심각한 장애를 겪었다고 생각하기는 어렵습니다. 문제의 원인은 자궁내막, 즉 수용체 기관 손상에 있을 가능성이 높습니다. 표적 기관의 생식 연결 부위에 장애가 있는 경우, 정상 호르몬 수치에 대한 신체의 반응이 불충분하며, 임상적으로(기능 진단 검사 결과) 기능 저하 증상이 나타날 수 있습니다.

자궁 기능 저하 및 저형성증의 임상 증상을 보이는 환자를 대상으로 한 연구에서, 다수의 여성에서 월경 주기 동태 중 혈중 스테로이드 호르몬 수치가 정상 범위 내에 있음을 확인했습니다. 이를 통해 두 단계의 월경 주기가 존재함을 확인할 수 있었습니다. 혈장 내 에스트라디올 함량 또한 정상이었습니다. 그러나 에스트라디올 수치와 핵농축지수(karyopyknotic index) 사이에 불일치가 관찰되어 호르몬 작용에 대한 반응이 부적절하다는 가정이 제기되었습니다. 프로게스테론 생성 또한 정상 수치와 일치했습니다. 즉, 월경 주기 2단계의 프로게스테론 함량은 황체의 완전한 스테로이드 생성 활성(31.8-79.5 nmol/l)을 나타냅니다. 이 환자들의 자궁내막 기능 상태를 연구한 결과, 세포질과 세포핵의 총 에스트라디올 함량이 혈장의 정상 함량과 비교하여 유의미하게 감소했으며, 세포질 및 핵 수용체의 수도 상당히 감소한 것으로 나타났습니다. 임신 후기에 습관성 유산을 경험한 여성을 검사한 결과, 주기의 증식기에서 성호르몬 수용의 변화는 실질적으로 건강한 여성에 비해 유의미하지 않은 것으로 나타났습니다.

변화는 핵 에스트로겐 수용체 함량의 2배 증가(p<0.05)와 핵 프로게스테론 수용체의 3배 증가(p<0.05)로 구성됩니다. 그러나 건강한 여성과 습관적인 후기 유산을 경험한 여성 간의 성 호르몬 수용에 있어서 주기의 분비기에서 유의미한 차이가 드러났습니다. 세포질, 핵 및 총 에스트로겐 수용체의 수준이 증가했습니다. 핵 수용체의 함량은 세포질 수용체의 함량보다 유의미하게 더 크게 증가했습니다(p<0.05). 유산을 경험한 여성의 주기의 분비기에서 가장 큰 변화는 핵 프로게스테론 수용체의 함량에서 관찰되었으며, 이는 3배 증가했습니다. 세포질 및 총 프로게스테론 수용체의 수준은 유의미하게 증가하지 않았습니다. 두 성 호르몬 수용체 함량의 변화는 대조군과 비교하여 ER/RP 수용체 비율이 에스트로겐 수용체에 비해 증가함을 동반했습니다. 이와 관련하여 NLF는 임상적으로 확인되었습니다.

따라서 성호르몬이 충분히 생성되는 많은 유산 환자에서 생식계의 가장 중요한 연결 고리 중 하나인 자궁내막의 형태학적 지연과 열등감이 지속될 수 있습니다. 호르몬이 조직에 미치는 생물학적 영향은 체내 스테로이드 수치뿐만 아니라 호르몬 효과를 실현할 수 있는 모든 가능한 방법을 유지하는 것 또한 중요합니다.

많은 유산 여성에서 황체기 결함은 스테로이드 생성 결함이 아닌 다른 원인과 관련이 있습니다. 자궁 점막 소파술을 동반한 잦은 유산, 만성 자궁내막염, 자궁 기형 및 유아증, 자궁 내 유착 등이 있습니다. 이러한 환자들에게 프로게스테론을 투여하는 것은 일반적으로 효과가 없습니다. 따라서 신경섬유종증(NLF) 진단 시에는 생식 기능 회복을 위한 차별화된 접근법이 필요합니다. 또한, 수용체 연결 장애는 프로게스테론 수용체 유전자 발현 장애의 결과일 수 있다고 알려져 있습니다. 치료를 위한 특정 분자는 클로닝을 통해 얻을 수 있습니다.

현재 임신 중 호르몬 수치 감소는 산모에게 질환이 있는 것이 아니라, 수정란이 제대로 형성되지 않아 산모가 호르몬을 제대로 생성하지 못하기 때문이라는 연구 결과가 있습니다. 난포 형성 초기에는 황체형성호르몬(LH)의 과다 분비와 난포자극호르몬(FSH)의 과소 분비가 원인일 수 있습니다. 우성 난포 선택 단계에서 에스트로겐 결핍은 LH의 배란 정점 감소와 에스트라디올 수치 감소, 배란 전 난포 발달 속도 저하, 조기 감수분열 유도, 난포 내 과숙, 난자 퇴화를 초래합니다. 에스트라디올 생성 감소는 프로게스테론 생성 부족과 자궁내막의 적절한 분비 전환 부재로 이어집니다. 이러한 상황에서는 배란 후 프로게스테론 투여보다 난포형성 촉진이 더 효과적입니다.

따라서 분자생물학과 내분비학의 발전으로 인해 신경섬유종증(NLF)이 10년 전처럼 유산의 흔한 원인이 아니라는 것을 알 수 있습니다. 신경섬유종증은 임신 중 프로게스테론 제제 처방만으로는 치료할 수 없는 다른 질환으로 인해 발생할 수 있습니다. 수많은 다기관 연구에서 이러한 유산 치료 접근법이 효과적이지 않음이 입증되었습니다.

임신 종료의 메커니즘을 명확하게 진단하고 이해한 후에만 치료를 처방할 수 있습니다.

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