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유전자 치료 시험: 유전성 난청 아동의 청력 회복

, 의학 편집인
최근 리뷰 : 02.07.2025
게시됨: 2024-06-07 14:16

Nature Medicine 저널에 최근 게재된 연구에서 연구진은 상염색체 열성 난청 9형(DFNB9)이 있는 5명의 어린이를 대상으로 아데노 연관 바이러스 1(AAV1)-인간 오토페를린(hOTOF) 이중 청각 치료의 안전성과 효능을 평가했습니다.

전 세계적으로 수백만 명의 사람들이 OTOF 유전자 이상으로 인한 청력 상실을 겪고 있으며, 이로 인해 DFNB9가 발생합니다.

유전자 치료는 유전성 난청에 대한 유망한 치료 옵션이며, 연구에 따르면 단일군 AAV1-hOTOF 치료는 안전하고 기능적 이점이 있는 것으로 나타났습니다.

양청력 회복은 어음 인지 및 소리 위치 파악 향상과 같은 추가적인 이점을 제공할 수 있습니다. 그러나 AAV에 대한 기존 중화 항체는 면역독성을 유발하고 반복 투여를 제한함으로써 표적 세포 및 조직의 감염을 예방할 수 있습니다.

본 연구의 목적은 DFNB9 환자를 대상으로 이중 AAV1-hOTOF 유전자 치료의 안전성과 효능을 평가하는 것이다.

연구진은 연구에 참여할 자원봉사자 316명을 평가했는데, 이 중 OTOF 유전자의 이형 돌연변이로 인해 양쪽 귀에 선천적 청력 손실을 가진 어린이 5명(남자 3명, 여자 2명)이 2023년 7월 14일부터 11월 15일까지 연구에 포함되었습니다.

참가자들은 OTOF 유전자 돌연변이를 보였으며, 양쪽 귀 모두 뇌간 소리 반응(ABR) 수치가 65dB 이상이었습니다. 제외 기준에는 AAV1 중화 항체 비율이 1:2,000 이상, 기존 이과 질환, 약물 남용 병력, 복합 면역결핍 또는 장기 이식 병력, 신경계 또는 정신 질환 병력, 방사선 치료 및 항암 화학 요법 병력이 포함되었습니다.

연구진은 한 번의 수술로 1.50 x 10^12 AAV1-hOTOF 벡터 게놈(vg)을 귀의 원형창을 통해 환자의 양쪽 달팽이관에 주입했습니다.

참가자들은 용량 제한 독성이나 심각한 부작용을 경험하지 않았습니다. 1등급 또는 2등급 부작용은 36건 발생했으며, 가장 흔한 부작용은 림프구 증가(36건 중 6건)와 콜레스테롤 증가(36건 중 6건)였습니다.

모든 환자에서 양측 청력 회복이 이루어졌습니다. 기준선에서 오른쪽(왼쪽) 귀의 평균 ABR 역치는 95dB 이상이었습니다.

26주 후, 첫 번째 환자는 역치가 58dB(58dB), 두 번째 환자는 75dB(85dB), 세 번째 환자는 55dB(50dB), 네 번째 환자는 75dB(78dB), 다섯 번째 환자는 63dB(63dB)로 회복되었습니다.

치료 13주 후, 양측성 치료를 받은 5명의 환자에서 평균 ABR 역치는 69 dB였고, 편측성 치료를 받은 5명의 환자에서는 64 dB를 초과했습니다. 양측성 유전자 치료를 받은 환자의 평균 ASSR 역치는 60 dB였고, 편측성 치료를 받은 환자의 평균 ASSR 역치는 67 dB였습니다.

다섯 명의 환자 모두 언어 인지 능력과 음원 위치 파악 능력을 회복했습니다. 연구팀은 모든 환자에서 MAIS, IT-MAIS, CAP, 또는 MUSS 점수가 향상되었음을 확인했습니다.

치료 6주 후, 모든 환자에서 AAV1에 대한 중화 항체가 생성되었습니다. 양측 유전자 치료 환자의 중화 항체 역가는 1:1,215였고, 편측 투여 환자의 항체 역가는 1:135에서 1:3,645까지였습니다.

치료 1주일 후, 환자의 혈액에서 벡터 DNA 양성 반응이 관찰되지 않았습니다. 양측 AAV1-hOTOF 유전자 치료 6주 후, AAV1 캡시드 펩타이드 풀에 대한 IFN-γ ELISpot 반응은 음성이었습니다.

연구 결과에 따르면, 양측 AAV1-hOTOF 유전자 치료는 DFNB9 환자에게 안전하고 효과적입니다. 이 연구 결과는 다양한 유전자에 의한 유전성 난청에 대한 치료 옵션을 확대하고 유전자 치료의 발전을 촉진합니다.


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