연구자들은 대장 종양의 발병에 대한 일반적인 이론을 반박했습니다.

웨일 코넬 의과대학 연구진이 주도한 연구에 따르면 대부분의 대장암은 암을 유발하는 유전적 변화가 일어나기 전에 장 줄기세포의 소실로 시작된다는 새로운 증거가 제시되었습니다. 5월 29일자 Developmental Cell 저널 에 발표된 이 연구 결과는 대장암의 발병 과정에 대한 기존 이론에 의문을 제기하고, 발병 전에 질병을 진단할 수 있는 새로운 방법을 제시합니다.

"대장암은 매우 이질적이어서 오랫동안 치료를 위해 종양을 분류하는 데 어려움을 겪었습니다."라고 이번 연구의 수석 저자인 호르헤 모스캣 박사는 말했습니다. 그는 와일 코넬 의과대학 병리학 및 진단검사의학과의 호머 T. 허스트 3세 종양학 교수이자 세포 및 종양 생물학 부학과장입니다. 이러한 이질성, 즉 환자마다, 그리고 같은 종양 내에서도 종양 세포의 특성이 서로 다르기 때문에 치료가 특히 어렵습니다.

대장암은 두 가지 유형의 전암성 용종, 즉 통상적인 선종과 톱니형 선종에서 발생할 수 있습니다. 통상적인 선종은 한때 장 내벽의 구덩이처럼 생긴 구조물인 선와(crypt)의 바닥에서 발견되는 정상 줄기세포의 돌연변이로 인해 발생하는 것으로 여겨졌습니다. 반면, 톱니형 선종은 선와(crypt)의 꼭대기에 신비롭게 나타나는 태아적 특징을 가진 다른 유형의 줄기세포와 관련이 있습니다. 과학자들은 이렇게 서로 다르다고 여겨지는 종양 형성 과정을 "상향식(bottom-up)"과 "하향식(top-down)"이라고 설명했습니다.

"암이 진행됨에 따라 두 경로의 이질성을 더 잘 이해하기 위해 이 두 경로가 정확히 어떻게 시작되고 진행되는지 확인하고자 했습니다."라고 연구 공동 주저자인 마리아 디아즈-메코 박사는 말했습니다. 그는 웨일 코넬 의과대학 병리학 및 진단검사의학과 호머 T. 허스트 교수이자 웨일 코넬 의과대학 마이어 암센터 소속입니다. 이는 특히 톱니형 종양의 경우 중요한데, 톱니형 종양은 처음에는 납작한 모양 때문에 의사들이 간과하기 쉽고 나중에 공격적인 암으로 발전할 수 있기 때문입니다.

이 연구의 공동 주요 저자는 Weill Cornell 의과대학 병리학 및 검사 의학과의 박사후 연구원인 Hiroto Kinoshita 박사와 Anjo Martinez-Ordonez 박사입니다.

대장암의 원인을 밝히다

연구진은 이전에 두 유형의 인간 대장암에서 많은 비정형 단백질 키나아제 C(aPKC)라는 단백질 수치가 비정상적으로 낮다는 사실을 발견했습니다. 이번 새로운 연구는 동물 모델과 배양된 장 오가노이드에서 aPKC 유전자가 불활성화되었을 때 어떤 현상이 일어나는지 조사했습니다.

"우리는 하향식 및 상향식 이론을 바탕으로 이 프로젝트에 접근했지만, 두 종양 유형 모두 aPKC 유전자가 비활성화된 후 장 줄기세포가 손실된 것을 발견하고 놀랐습니다."라고 Weill Cornell Medical College의 Sandra and Edward Meyer Cancer Center 소속이기도 한 Moscat 박사가 말했습니다.

톱니형 선종의 특징적인 정단 줄기세포는 선와(crypt) 바닥에 있는 정상 줄기세포가 사멸하여 선와 구조 전체가 혼란에 빠진 후에야 발생합니다. 모스캣 박사는 "정상적인 암은 아래에서 위로 자라는 것처럼 톱니형 암도 아래에서 위로 자랍니다."라고 말했습니다.

이 연구 결과는 대장암 발병에 대한 새로운 통합 모델을 제시합니다. 장 선와 손상은 aPKC 단백질 발현 감소를 유발하여 선와 하부의 정상 줄기세포 소실로 이어집니다. 이러한 줄기세포가 없으면 선와는 재생될 수 없습니다. 생존을 위해 선와 하부에는 재생 줄기세포의 대체 집단을 생성하거나, 상부에는 태아와 유사한 줄기세포를 생성할 수 있습니다. 이러한 대체 세포는 결국 암으로 이어질 수 있습니다.

마리아 디아즈-메코 박사는 "aPKC 단백질 발현이 어떻게 조절되는지 더 잘 이해하면 종양 발달을 조절하고 예방할 수 있을 뿐만 아니라 종양 진행을 더 잘 이해할 수 있을 것"이라고 말했습니다.

연구팀은 현재 다양한 단계의 인간 종양에서 aPKC 발현 패턴을 연구하고 있으며, 이를 통해 조기 종양 감지, 환자의 종양 분류, 더 나은 치료법 개발에 사용될 수 있는 분자적 검사를 개발하고자 합니다.