연구에서 백혈병 세포가 화학요법을 회피하는 데 도움이 되는 유전자 스위치가 확인되었습니다.

과학자들은 급성 골수성 백혈병(AML)이 치료 후 매우 자주 재발하는 분자적 기전을 밝혀냈습니다. Blood Cancer Discovery 에 게재된 새로운 논문은 재발 과정에서 일부 환자에서 RUNX1 유전자의 "대체 프로그램"이 활성화된다는 것을 보여줍니다. RUNX1C 동형이 급격히 증가하여 BTG2를 활성화하고 백혈병 세포를 휴면 상태로 만듭니다. 휴면 상태에서는 화학요법 약물의 효과가 거의 없습니다. 연구진은 RUNX1C를 차단하고(안티센스 올리고뉴클레오타이드로) 동시에 표준 화학요법을 투여함으로써 세포를 "깨워" 세포 배양 및 생쥐 실험에서 치료에 대한 민감도를 높일 수 있었습니다.

연구 배경

급성 골수성 백혈병(AML)은 여전히 재발이 흔한 질환입니다. 성공적인 유도 화학요법 후에도 상당수의 환자가 재발을 경험합니다. 한 가지 주요 원인은 백혈병 줄기세포(LSC)의 특징인 일부 세포가 휴면 상태(정지)에 "숨는" 것입니다. 분열하는 모세포는 사멸하지만, 느리고 휴면 상태인 클론은 생존하여 종양을 다시 시작합니다. 이러한 휴면 상태의 분자적 전환을 이해하는 것은 약물 내성을 극복하는 데 중요합니다.

RUNX1은 조혈 작용의 전사 조절에 중추적인 역할을 하지만, 단일 단백질이 아니라 대체 프로모터와 스플라이싱을 통해 생성되는 동형 단백질군입니다. 인간에서 RUNX1C 동형 단백질은 "원위" P1 프로모터에 의해 암호화되는 반면, RUNX1A/1B는 "근위" P2에 의해 암호화됩니다. 동형 단백질의 분포는 발생 단계와 세포 유형에 따라 달라집니다. 동형 단백질의 구성은 줄기세포성 유지에서 발암성 특성에 이르기까지 세포의 행동을 근본적으로 변화시킬 수 있지만, RUNX1C가 AML 재발 및 항암제 내성에 미치는 구체적인 기여는 아직 불분명합니다.

동시에, 항증식성 단백질인 BTG/Tob(특히 BTG2) 계열에 대한 데이터가 축적되고 있었습니다. BTG/Tob는 CCR4-NOT 복합체에 결합하여 기질 RNA의 "탈수"(deadenylation)를 촉진하여 안정성을 감소시키고 단백질 합성을 전반적으로 억제합니다. 면역 체계에서 BTG1/BTG2는 세포 휴면 상태를 유지하는 데 도움을 줍니다. 유사한 기전이 암세포를 "휴면 상태로 만들어" 세포 증식 억제 작용으로부터 보호할 수 있다고 가정하는 것은 논리적입니다. 그러나 RUNX1 동형단백과 BTG2, 그리고 급성 골수성 백혈병(AML)의 휴면 표현형 사이의 직접적인 연관성은 최근까지 가설로 남아 있었습니다.

또 다른 간극은 방법론적입니다. AML에 대한 대부분의 발현 연구는 동형 유전자를 구분하지 않고 전체 유전자 수치만 고려했으며, 동일 환자에서 "치료 전 → 재발" 샘플을 짝지어 분석하는 경우는 드뭅니다. 재발이 "유전자 획득"이 아니라 후성유전학적 변화를 배경으로 프로모터/동형 유전자 전환에 의해 유발되는 경우, 이러한 설계는 매우 중요합니다. 이러한 간극을 메우려면 휴면 세포를 "깨워" 항암 화학요법에 취약하게 만들 수 있는 동형 유전자 특이적 치료(예: RNA 표적 올리고뉴클레오타이드)의 표적을 확보해야 합니다.

이러한 배경에서 Blood Cancer Discovery 에 게재된 새로운 논문 은 재발성 AML에서 RUNX1의 후성유전학적 "클릭"이 RUNX1C로 이동하는지, 그리고 RUNX1C와 BTG2가 세포를 휴면 상태로 만들고 약물 내성을 증가시키는 축을 형성하는지 여부를 검증하고 있습니다. 저자들은 "치료 전/재발" 샘플, RNA 동형 분석, 기능 분석, 그리고 동형 특이적 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 휴면 시그니처를 설명할 뿐만 아니라 그 가역성과 약리학적 취약성을 검증합니다.

우리는 어떻게 이런 상황에 이르게 되었을까?

저자들은 특이한 접근법을 취했습니다. 그들은 동일한 환자의 백혈병 샘플을 치료 전과 재발 시점에 비교하여 "전체" 유전자 발현뿐 아니라 RNA 동형체(isoform)를 분석했습니다. 이러한 쌍방향 설계를 통해 질병이 재발할 때 RUNX1 수치만 변하는 것이 아니라 동형체 비율, 즉 RUNX1C가 증가한다는 것을 확인할 수 있었습니다. 이와 동시에 연구팀은 메커니즘에서 어떤 일이 일어나는지 확인했습니다. DNA의 "스위치"(RUNX1 조절 영역의 메틸화), RUNX1C의 표적인 BTG2 유전자, 그리고 그 기능적 결과인 세포 휴면 및 약물 내성을 발견했습니다.

• 동형체(isoform)가 중요합니다. RUNX1은 여러 변이체로 존재하며, 이들의 불균형은 혈액 질환에서 오랫동안 의심되어 왔지만, AML 재발에서 RUNX1C의 역할은 임상 자료를 통해 명확하게 입증되었습니다.
• 후성유전학적 "클릭". 재발 시, RUNX1 조절 영역에 메틸 마크가 나타나 종양 세포가 RUNX1C를 생성하도록 "전환"합니다.
• RUNX1C→BTG2 축. RUNX1C는 전사-번역 과정을 억제하고 휴면 표현형을 촉진하는 것으로 알려진 성장 억제인자 BTG2를 활성화합니다. 이 모드에서 세포는 거의 분열하지 않으며, 항암 화학요법을 받으면 "스스로 빠져나갑니다".

실험 결과

• 환자(오믹스): 치료 전과 재발 시 짝을 이룬 샘플에서 RUNX1C는 지속적으로 상승했습니다. BTG2와 휴식 시 특징도 이에 따라 상승했습니다.
• 시험관 내 실험: RUNX1C를 강제로 발현시키면 AML 세포가 여러 항암 화학요법 약물에 덜 민감해졌지만, RUNX1C를 녹아웃/녹다운시키면 민감도가 회복되었습니다.
• 쥐의 경우, 표준 화학요법에 항-RUNX1C ASO를 추가하면 종양 부담이 감소했습니다. 세포가 "동면에서 깨어나" 분열을 시작했고 약물에 취약해졌습니다.

왜 이것이 중요한가요?

AML 재발의 전형적인 양상은 클론성 근원 세포가 치료 후에도 "생존"하는 것으로, 이러한 세포들은 종종 느리게 성장하고 휴면 상태에 있으며, 세포 증식 억제제는 이 세포에 약한 자극을 줍니다. 이번 연구는 이러한 휴면 상태에 대한 특정 분자적 레버인 RUNX1C→BTG2 축을 규명하고, RNA 동형체 수준에서 약리학적으로 조절이 가능함을 보여줍니다. 이는 "빠르게 분열하는 세포를 사멸시키는" 전략에서 "세포를 깨워 사멸시키는" 전략으로의 전환을 의미합니다.

이를 통해 실제로 무엇을 바꿀 수 있을까?

• 새로운 표적: 재발/항암제 내성 AML의 치료 표적으로서 RUNX1C. 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 또는 기타 RNA 표적 기술 접근.
• "ASO + 화학요법"의 조합입니다. 핵심은 주기를 동기화하는 것입니다. 즉, 세포를 휴면 상태에서 벗어나게 하고 가장 취약한 시기에 치료하는 것입니다.
• 선택 바이오마커: 재발 시 RUNX1C/BTG2 상승 및 RUNX1 조절자 메틸화는 환자 계층화 및 위험 모니터링의 후보입니다.

맥락: RUNX1과 BTG2에 대해 우리가 이미 알고 있는 것

• RUNX1은 조혈의 핵심 전사인자입니다. 종양혈액학에서는 역설적입니다. 억제인자 역할을 하거나 종양유전자 역할을 할 수 있는데, 맥락과 동형이 많은 것을 결정합니다.
• BTG2는 성장/분화 억제제이자 스트레스 신호 전달 매개체입니다. BTG2가 활성화되면 세포 주기가 느려지고 "휴면"이 되는 경우가 많습니다. 이는 정상적인 상황에서는 유익하며 종양에서는 치료 스트레스에서 살아남는 데 도움이 됩니다.

명심해야 할 제한 사항

• 임상으로 가는 길. 종양혈액학에 대한 ASO 방향은 이제 막 형성되고 있습니다. 안전성/전달 연구와 화학요법과의 정확한 병용 요법이 필요합니다.
• AML의 이질성. 모든 환자가 RUNX1C→BTG2 축을 통해 재발하는 것은 아닙니다. "스위치"가 실제로 켜지는 환자를 선별하기 위해서는 검증된 패널이 필요합니다.
• 결과에 대한 증거: 지금까지 환자의 세포/쥐와 분자 프로파일링에서 효과가 입증되었습니다. 생존 이점에 대해 논의하려면 임상 시험이 필요합니다.

다음은 무엇인가요?

• RUNX1C를 위한 ASO 개발 및 화학요법 단계를 포함한 웨이크-앤-킬 프로토콜.
• 휴면 내성을 조기에 감지하기 위한 바이오마커(RUNX1C, BTG2, RUNX1 메틸화)의 임상 테스트.
• 동형 종양학은 AML을 넘어 다른 혈액암과 고형 종양에도 유사한 동형 '스위치'가 숨겨져 있는지 테스트합니다.

출처: Han C. 외. 동형 특이적 RUNX1C-BTG2 축이 AML 휴면 및 항암화학요법 내성을 조절한다. Blood Cancer Discovery, 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327