탈리도마이드 화합물의 유도체는 내성 암세포의 사멸을 유도합니다.

프랑크푸르트 괴테 대학교에서 실시한 연구에 따르면 탈리도마이드 유도체가 암 치료에 사용될 가능성이 있는 것으로 나타났습니다. 탈리도마이드(Thalidomide)는 1950년대에 수면제로 판매되었습니다. 이후 임신 초기에 심각한 선천적 기형을 유발하는 것으로 악명을 떨쳤습니다.

이 분자는 세포 내 단백질을 파괴 대상으로 표시하는 것으로도 알려져 있습니다. 현재 연구의 일환으로 과학자들은 탈리도마이드 유도체를 개발했습니다. 그들은 이 물질들이 암세포 생존에 관여하는 단백질의 파괴에 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다.

아마도 탈리도마이드만큼 파란만장한 과거를 가진 분자는 없었을 것입니다. 탈리도마이드가 1950년대 여러 국가에서 진정제 및 수면제로 승인된 약물의 주성분이었기 때문입니다. 하지만 탈리도마이드 복용으로 심각한 기형아를 출산하는 경우가 많다는 사실이 곧 밝혀졌습니다.

그러나 최근 수십 년 동안 의학계는 다시 한번 이 약물에 큰 기대를 걸었습니다. 연구 결과, 특히 이 약물은 혈관 성장을 억제하여 종양을 영양 배지에서 분리하는 데 잠재적으로 적합하다는 것이 밝혀졌습니다. 또한 골수에 발생하는 악성 종양인 다발성 골수종 치료에도 매우 효과적인 것으로 입증되었습니다.

"이제 우리는 탈리도마이드가 '분자 접착제'라고 불릴 수 있다는 것을 알게 되었습니다."라고 프랑크푸르트 괴테 대학교 약학화학 연구소의 싱라이 쳉 박사는 설명합니다. "즉, 탈리도마이드가 두 단백질을 붙잡아 연결할 수 있다는 뜻입니다."

이것이 특히 흥미로운 이유는 이러한 단백질 중 하나가 일종의 "라벨링 기계"이기 때문입니다. 즉, 다른 단백질에 명확한 "쓰레기" 라벨을 붙입니다.

탈리도마이드 유도체인 C5, C6, C7은 "표지 기계"인 CRBN을 변화시켜 BCL-2에 결합할 수 있도록 합니다. 이렇게 BCL-2 분자는 분해되도록 표지되는데, 이는 암 치료를 위한 새로운 전략으로 기대됩니다. 저자: 싱라이 청 박사

세포의 폐기물 처리 시스템은 이 태그를 인식합니다. 태그가 붙은 단백질 분자를 잡아서 잘게 찢습니다. "이 메커니즘이 탈리도마이드의 다양한 효과를 설명합니다."라고 청 박사는 말합니다. "어떤 단백질에 태그가 붙느냐에 따라 배아 발달 과정에서 기형을 유발하거나 악성 세포를 파괴할 수 있습니다."

이 메커니즘은 의학에 큰 가능성을 열어줍니다. 암세포는 생존을 위해 특정 단백질에 의존하기 때문입니다. 만약 암세포를 체계적으로 표적화하고 파괴할 수 있다면, 어쩌면 질병을 치료할 수 있을지도 모릅니다. 문제는 이 분자 접착제가 매우 독특하다는 것입니다.

결합 파트너 중 하나는 항상 세포의 표지자, 즉 과학 용어로 CRBN이라고 하는 E3 리가제입니다. 신체의 수천 개 단백질 중 두 번째 파트너가 될 수 있는 단백질은 극소수에 불과하며, 어떤 단백질이 두 번째 파트너가 될지는 접착제에 따라 달라집니다.

"그래서 저희는 일련의 탈리도마이드 유도체를 만들었습니다."라고 청은 말합니다. "그런 다음 이 유도체들이 접착성을 가지고 있는지, 그리고 있다면 어떤 단백질에 효과적인지 시험했습니다." 이를 위해 연구진은 배양된 세포주의 모든 단백질에 이 유도체들을 첨가했습니다. 그런 다음 CRBN이 존재할 때 어떤 단백질이 분해되는지 관찰했습니다.

"이 과정에서 분해에 매우 중요한 세포 단백질인 BCL-2를 표지할 수 있는 세 가지 유도체를 발견했습니다."라고 Cheng은 설명합니다. "BCL-2는 세포의 자기 파괴 프로그램을 활성화하는 것을 막기 때문에, BCL-2가 없으면 세포는 죽습니다."

이것이 바로 BCL-2가 오랫동안 암 연구의 주요 관심사였던 이유입니다. 심지어 베네토클락스라는 백혈병 치료제도 있는데, 이 약물은 BCL-2의 효과를 감소시켜 돌연변이 세포의 자멸을 유발합니다.

"하지만 많은 암세포에서 BCL-2 자체가 돌연변이를 일으킵니다. 결과적으로 베네토클락스는 더 이상 이 단백질을 억제하지 못합니다."라고 청 박사는 말합니다. "저희는 저희 유도체가 이 돌연변이 형태의 분해를 유도한다는 것을 증명할 수 있었습니다. 또한, 막스 플랑크 생물물리학 연구소의 파트너들은 탈리도마이드 유도체와 BCL-2의 상호작용을 컴퓨터로 시뮬레이션했습니다. 그 결과, 이 유도체들은 베네토클락스와는 완전히 다른 부위에 결합하는 것으로 나타났으며, 이는 나중에 실험적으로 확인할 수 있었습니다."

연구진은 암세포가 있는 초파리를 대상으로도 이 화합물을 시험했습니다. 이러한 방식으로 처리된 초파리의 생존율은 유의미하게 높았습니다. 그러나 쳉은 이러한 결과가 아직 기초 연구이기 때문에 너무 큰 기대는 하지 말라고 경고합니다. "이번 연구는 변형된 탈리도마이드 분자가 상당한 치료 잠재력을 가지고 있음을 보여주지만, 언젠가 실제로 효과가 입증될지는 아직 알 수 없습니다."

해당 연구 결과는 Cell Reports Physical Science 저널 에 게재되었습니다.