새로운 mRNA 기반 치료법, 심장마비 후 심장 재생에 효과 보여

심장마비는 전 세계적으로 사망과 장애의 주요 원인 중 하나입니다. 심장 근육 세포(심근세포)의 지속적인 손실과 심장의 재생 능력 저하로 인해 만성 심부전이 발생하는 경우가 많습니다. 현재의 치료 전략은 증상을 완화할 뿐 근본적인 손상을 되돌리지는 못합니다.

이제 템플 대학교 루이스 카츠 의대의 연구자들은 중요한 발달 유전자 마커를 재활성화함으로써 손상된 심장 조직을 복구하는 데 도움이 될 수 있는 새로운 전략을 발견했습니다.

Theranostics 저널에 게재된 한 연구에서, 심혈관 과학 분야의 Vera J. Goodfriend 의장, Laura H. Carnell 교수이자 Temple's Center for Discovery in Aging and Cardiovascular Disease의 회원인 Raj Kishore 박사가 이끄는 다학제 팀은 합성 변형 메신저 RNA(modRNA)를 통해 전달되는 PSAT1 유전자가 심장마비 후 심장 근육 복구를 자극하고 심장 기능을 개선할 수 있는 방법을 설명합니다.

이 연구는 관상동맥 심장병에 대한 재생 치료법 개발에 있어서 중요한 진전을 나타냅니다.

키쇼어 박사는 "PSAT1은 발달 초기에는 고도로 발현되지만 성인 심장에서는 사실상 비활성화되는 유전자입니다."라고 말했습니다. "성인 심장 조직에서 이 유전자를 재활성화하면 손상 후 재생을 촉진할 수 있는지 알아보고 싶었습니다."

이 가설을 검증하기 위해 연구진은 PSAT1-modRNA를 합성하여 심장마비 직후 성체 생쥐의 심장에 직접 주입했습니다. 연구의 목표는 발달 중에는 활성화되지만 성체에서는 휴면 상태에 있는 재생 신호 전달 경로, 특히 세포 생존, 증식, 혈관신생과 관련된 경로를 활성화하는 것이었습니다.

결과는 인상적이었습니다. PSAT1-modRNA를 투여받은 생쥐는 대조군에 비해 심근세포 증식이 유의미하게 증가하고, 조직 흉터가 감소하며, 혈관 형성이 개선되었고, 심장 기능과 생존율이 유의미하게 향상되었습니다.

기전적으로 PSAT1은 뉴클레오타이드 합성 및 세포 스트레스 저항성에 관여하는 핵심 대사 네트워크인 세린 합성 경로(SSP)를 활성화하는 것으로 나타났습니다. SSP 활성화는 경색 후 심근세포 사멸의 주요 요인인 산화 스트레스와 DNA 손상을 감소시켰습니다.

추가 연구를 통해 PSAT1은 재생 신호전달의 주요 인자로 알려진 YAP1에 의해 전사 조절됨이 밝혀졌습니다. 또한 PSAT1은 심근세포의 세포주기 재진입에 필수적인 단백질인 β-카테닌의 핵 내 이동을 촉진합니다. 중요한 것은, 이 연구에서 SSP의 억제가 PSAT1의 유익한 효과를 무효화한다는 것이 밝혀졌으며, 이는 심장 재생에 있어 이 경로의 중추적인 역할을 강조한다는 것입니다.

키쇼어 박사는 "이번 연구 결과는 PSAT1이 심장 손상 후 회복을 조절하는 주요 조절자임을 시사합니다."라고 설명했습니다. "modRNA에 의한 PSAT1의 활성화는 성인 조직에서는 일반적으로 나타나지 않는 심장 재생 프로그램을 가능하게 합니다."

이 연구의 함의는 광범위합니다. 최근 백신 개발에 혁신을 가져온 modRNA 기술은 PSAT1과 같은 유전자를 높은 특이성과 제한된 부작용으로 전달하는 유연하고 효율적인 플랫폼을 제공합니다. 또한, 바이러스 유전자 치료와 달리 modRNA는 유전체에 통합되지 않아 장기적인 합병증 위험을 줄입니다.

키쇼어 박사는 "이 연구는 관상동맥 질환에 대한 새로운 치료적 관점을 제시합니다."라고 말하며, "손상된 장기를 재생하는 mRNA 전략에 대한 추가 연구의 문을 열어줄 것입니다."라고 덧붙였습니다.

연구진은 다음으로, 대동물 모델에서 PSAT1 기반 치료법의 안전성, 내구성, 그리고 전달 최적화를 평가할 계획입니다. 또한, 임상 적용에 필수적인 유전자 발현 시기와 위치에 대한 제어력을 향상시키고자 합니다.

키쇼어 박사는 "이 연구는 아직 임상 전 단계이지만, 단순히 심부전을 치료하는 것이 아니라 심장을 내부에서 복구하여 심부전을 예방하는 치료법을 향한 획기적인 진전을 나타냅니다."라고 덧붙였습니다.