새로운 발견으로 레트 증후군의 원인에 대한 더 나은 이해 도모

레트 증후군은 현재 치료법이나 효과적인 치료법이 없는 희귀 신경발달 장애입니다. 심각한 신체적 및 인지적 증상을 유발하며, 이러한 증상 중 상당수가 자폐 스펙트럼 장애와 겹칩니다.

레트 증후군은 뇌에서 고도로 발현되며 신경 세포 건강 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 MECP2 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 유전자는 X 염색체에 위치하며, 주로 여아에게 나타납니다. 레트 증후군 치료법 개발을 위해 연구진은 MECP2 유전자와 뇌에서의 기능을 더 잘 이해하고자 합니다.

화이트헤드 연구소 공동 설립자인 루돌프 예니쉬를 비롯한 연구진은 수십 년 동안 MECP2를 연구해 왔지만, 이 유전자에 대한 많은 기본적인 사실들이 아직 밝혀지지 않았습니다. 이 유전자에 의해 암호화되는 단백질인 MECP2는 유전자 조절에 관여합니다. 이 단백질은 DNA에 결합하여 다양한 다른 유전자의 발현 수준이나 생성되는 단백질의 양에 영향을 미칩니다.

그러나 연구자들은 MECP2에 의해 영향을 받는 유전자의 전체 목록을 가지고 있지 않았으며, MECP2가 이러한 유전자에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 의견 일치가 없었습니다.

MECP2에 대한 초기 연구에서는 이 단백질이 표적 유전자의 발현을 감소시키는 억제자(repressor) 역할을 한다는 주장이 제기되었지만, Jaenisch 외 연구진의 연구에서는 MECP2가 활성자(activator) 역할도 수행하여 표적 유전자의 발현을 증가시킨다는 사실이 이미 밝혀졌으며, 애초에 활성자일 가능성도 제기되었습니다. MECP2의 작용 기전, 즉 이 단백질이 유전자 발현에 어떤 변화를 일으키는지는 아직 밝혀지지 않았습니다.

기술의 한계로 인해 연구자들은 이러한 의문에 대한 명확한 답을 얻지 못했습니다. 그러나 야니시와 그의 연구실 박사후연구원 이 리우, 그리고 야니시와 함께 연구실을 함께했던 전 구성원이자 현재 몬트리올 대학교 생트 쥐스틴 CHU 연구센터 조교수인 앤서니 플라미에(Anthony Flamier)는 최첨단 기술을 활용하여 MECP2에 대한 남아있는 의문에 답을 찾고 뇌 건강과 질병에서 이 단백질의 역할에 대한 새로운 통찰력을 얻었습니다.

이들의 연구 결과는 Neuron 저널 에 게재되었으며, 연구진은 다른 연구자들을 위한 리소스로서 MECP2 데이터의 온라인 저장소인 MECP2-NeuroAtlas 포털 도 만들었습니다.

"이 논문은 MECP2가 레트 증후군을 유발하는 방식에 대한 사람들의 이해를 근본적으로 바꿀 것이라고 생각합니다. 우리는 이 메커니즘에 대한 완전히 새로운 이해를 얻었으며, 이는 이 질병의 치료법 개발을 위한 새로운 길을 제시할 수 있습니다."라고 MIT 생물학과 교수이기도 한 재니쉬는 말했습니다.

뇌의 MECP2에 대한 더 깊은 이해

연구진은 먼저 MECP2가 인간 신경 유전자 서열에서 유전자 내부 또는 근처 DNA 조절 영역에서 결합하는 위치를 상세히 나타낸 지도를 작성했습니다. CUT&Tag라는 접근법을 사용했는데, 이 접근법은 단백질과 DNA의 상호작용을 매우 정확하게 파악할 수 있습니다.

연구진은 MECP2와 관련된 4,000개 이상의 유전자를 발견했습니다. 레트 증후군과 관련된 흔한 MECP2 돌연변이를 가진 신경세포에서 이 매핑을 반복하여 질병 상태에서 MECP2가 결핍되는 위치를 확인했습니다.

MECP2가 어떤 유전자에 결합하는지 파악함으로써 Liu와 Flamier는 MECP2의 표적과 뇌 건강 사이의 연관성을 규명하기 시작했습니다. 그들은 MECP2의 많은 표적이 신경 축삭과 시냅스의 발달 및 기능에 관여한다는 것을 발견했습니다.

또한 그들은 MECP2 표적 목록을 Simons Foundation Autism Research Initiative(SFARI)의 자폐증 관련 유전자 데이터베이스와 비교한 결과, 해당 데이터베이스에 있는 381개 유전자가 MECP2 표적이라는 것을 발견했습니다.

출처: Neuron (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.007

이러한 연구 결과는 레트 증후군에서 자폐증 증상의 근본 메커니즘을 명확히 하는 데 도움이 될 수 있으며, 자폐증에서 MECP2의 가능한 역할을 조사하기 위한 좋은 시작점을 제공할 수 있습니다.

"우리는 건강과 질병에서 MECP2 후성유전체에 대한 최초의 통합 지도를 만들었으며, 이 지도는 향후 연구의 방향을 제시할 수 있습니다."라고 류 박사는 말합니다. "어떤 유전자가 MECP2의 표적인지, 그리고 어떤 유전자가 질병에서 직접적으로 기능 장애를 일으키는지 아는 것은 레트 증후군을 이해하고 뉴런의 유전자 조절에 대한 의문을 제기하는 데 탄탄한 토대를 제공합니다."

연구진은 또한 MECP2가 표적 유전자의 발현을 증가시키는지 감소시키는지 살펴보았습니다. MECP2가 어떤 사람들에게는 활성자로, 다른 사람들에게는 억제자로 구분되었던 과거와 마찬가지로, Liu와 Flamier는 MECP2가 두 가지 역할을 모두 수행하는 사례를 발견했습니다.

그러나 MECP2는 흔히 억제자로 여겨지지만, Liu와 Flamier는 MECP2가 주로 활성자임을 발견했는데, 이는 Jaenisch와 Liu의 이전 연구 결과를 뒷받침합니다. 한 새로운 실험에서는 MECP2가 표적의 최소 80%를 활성화하는 것으로 나타났고, 다른 실험에서는 표적의 최대 88%를 활성화하는 것으로 나타났습니다.

연구진이 작성한 표적 유전자 지도는 MECP2의 활성자 역할에 대한 추가적인 통찰력을 제공했습니다. MECP2가 활성화하는 유전자의 경우, 일반적으로 유전자 상류의 DNA 영역인 전사 개시 부위에 결합한다는 것을 발견했습니다.

이곳은 세포 기관이 유전자를 RNA로 전사하는 과정을 시작하는 지점이며, 이후 RNA는 유전자 발현의 산물인 기능성 단백질로 번역됩니다. 유전자 발현이 시작되는 전사 개시 부위에 MECP2가 존재한다는 것은 이 부위가 유전자 활성제 역할을 한다는 사실과 일치합니다.

연구진은 MECP2가 유전자 활성화에서 어떤 역할을 하는지 규명하기 위해 노력했습니다. 연구진은 MECP2가 이 부위에서 DNA 외에 어떤 분자와 결합하는지 살펴보았고, MECP2가 RNA 중합효소 II(RNA Pol II)라는 단백질 복합체와 직접 상호작용한다는 것을 발견했습니다. RNA Pol II는 DNA를 RNA로 전사하는 핵심 세포 전사 메커니즘입니다. RNA Pol II는 스스로 유전자를 찾을 수 없기 때문에, 다양한 보조 인자, 즉 단백질 협력자가 필요합니다.

연구진은 MECP2가 그러한 보조인자 중 하나로 작용하여 RNA Pol II가 MECP2가 결합하는 유전자에서 전사를 개시하도록 돕는다고 제안합니다. MECP2의 구조 분석을 통해 RNA Pol II에 결합하는 분자 부분이 확인되었으며, 다른 실험들을 통해 MECP2의 결핍이 적절한 전사 개시 부위에서 RNA Pol II의 존재와 표적 유전자의 발현 수준을 감소시킨다는 것이 확인되었습니다.

이는 레트 증후군이 MECP2 돌연변이로 인해 MECP2가 RNA Pol II 또는 DNA에 결합하지 못하여 표적 유전자의 전사가 감소하여 발생할 수 있음을 시사합니다. 이러한 생각과 일맥상통하게, 질병과 관련된 가장 흔한 MECP2 돌연변이는 절단(truncation)입니다. 절단은 단백질의 일부가 결손된 돌연변이로, MECP2와 RNA Pol II 간의 상호작용에 영향을 미칠 수 있습니다.

연구자들은 그들의 연구 결과가 MECP2에 대한 우리의 이해를 바꿀 뿐만 아니라 MECP2가 뇌 발달과 기능에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 더 깊고 광범위한 이해가 레트 증후군과 자폐증을 포함한 관련 장애를 가진 사람들에게 도움이 될 새로운 통찰력으로 이어질 수 있기를 바라고 있습니다.

"이 프로젝트는 Janisch 연구실의 협력적 특성을 잘 보여주는 사례입니다."라고 Flamier는 말합니다. "Rudolf와 저는 Rett 증후군과 관련된 특정 문제를 가지고 있었는데, 저는 이 문제를 해결할 수 있는 CUT&Tag 기술에 대한 경험이 있었습니다. 논의를 통해 우리는 협력할 수 있다는 것을 깨달았고, 이제 MECP2와 질병의 연관성에 대한 풍부한 정보를 보유하고 있습니다."