새로운 접근법으로 암세포 적응 차단하고 화학요법 효과 두 배로 높여

암 치료에 대한 완전히 새로운 접근 방식으로, 노스웨스턴 대학의 생물의학 엔지니어들은 동물 실험에서 화학 요법의 효과를 두 배로 높이는 데 성공했습니다.

이 독특한 전략은 암을 직접 공격하는 대신, 암세포가 치료에 내성을 갖게 되는 것을 막아 기존 약물에 더 취약해지는 것을 방지합니다. 이 접근법은 세포 배양에서 암을 사실상 근절했을 뿐만 아니라, 난소암 마우스 모델에서 항암 화학요법의 효과를 크게 향상시켰습니다.

해당 연구는 미국 국립과학원 회보 에 게재되었습니다.

"암세포는 훌륭한 적응자입니다."라고 이 연구를 이끈 노스웨스턴 대학교의 바딤 백먼은 말합니다. "암세포는 거의 모든 것에 적응할 수 있습니다. 먼저 면역 체계를 피하는 법을 배웁니다. 그런 다음 화학 요법, 면역 요법, 방사선 요법에 저항하는 법을 배웁니다. 이러한 치료에 내성을 갖게 되면 더 오래 살면서 새로운 돌연변이를 얻습니다. 우리는 암세포를 직접 죽이고 싶지 않았습니다. 암세포의 초능력, 즉 적응하고, 변화하고, 회피하는 타고난 능력을 없애고 싶었습니다."

백먼은 노스웨스턴 대학교 매코믹 공과대학의 생의공학 및 의학과 삭스 가문 교수로 재직 중이며, 물리유전체학 및 공학 센터를 이끌고 있습니다. 그는 또한 로버트 H. 루리 종합암센터, 생명과정화학연구소, 그리고 국제나노과학연구소의 회원이기도 합니다.

크로마틴은 암 생존의 열쇠입니다

암은 여러 가지 독특한 특징을 가지고 있지만, 그 모든 것의 근간을 이루는 한 가지 특징은 바로 끈질기게 살아남는 능력입니다. 면역 체계와 공격적인 치료법이 종양을 공격하더라도 암은 줄어들거나 성장 속도가 느려질 수 있지만, 완전히 사라지는 경우는 드뭅니다. 유전자 돌연변이가 저항력에 기여하지만, 돌연변이는 너무 느리게 발생하여 암세포가 스트레스에 빠르게 반응하는 것을 설명할 수 없습니다.

일련의 연구를 통해 백먼 연구팀은 이러한 능력을 설명하는 근본적인 메커니즘을 밝혀냈습니다. 염색질이라는 유전 물질의 복잡한 구조는 암세포가 아무리 강력한 약물에도 적응하고 생존하는 능력을 결정합니다.

DNA, RNA, 단백질을 포함하는 거대분자 집단인 크로마틴은 어떤 유전자가 억제되고 어떤 유전자가 발현되는지를 결정합니다. 유전체를 구성하는 2미터 길이의 DNA를 세포 핵 내부의 100분의 1밀리미터밖에 되지 않는 공간에 압축하기 위해 크로마틴은 극도로 압축되어 있습니다.

백먼의 팀은 이미징, 모델링, 시스템 분석, 생체 내 실험을 결합해 이 패키지의 3D 구조가 어떤 유전자가 활성화되는지, 세포가 스트레스에 어떻게 반응하는지를 제어할 뿐만 아니라 세포가 유전자 전사 패턴의 "메모리"를 패키지 자체의 기하학적 구조로 물리적으로 인코딩할 수 있도록 한다는 것을 발견했습니다.

유전체의 3차원 배열은 머신러닝 알고리즘과 유사한 자가 학습 시스템 역할을 합니다. 이 배열은 "학습"을 통해 수천 개의 나노 크기의 크로마틴 패킹 도메인으로 끊임없이 재구성됩니다. 각 도메인은 세포의 전사 기억의 일부를 저장하며, 이는 세포의 기능을 결정합니다.

화학 요법을 강화하기 위한 크로마틴 재프로그래밍

새로운 연구에서 백먼과 그의 동료들은 물리적 원리를 이용하여 크로마틴 패킹이 암세포의 항암 화학요법 생존 가능성에 미치는 영향을 분석하는 계산 모델을 개발했습니다. 이 모델을 다양한 유형의 암세포와 항암 화학요법 약물 계열에 적용하여, 연구팀은 치료 시작 전부터도 세포 생존을 정확하게 예측할 수 있음을 발견했습니다.

크로마틴 패키징이 암세포 생존에 필수적이기 때문에 과학자들은 스스로에게 다음과 같은 질문을 던졌습니다. 패키징 구조가 변형된다면 어떤 일이 일어날까요? 새로운 약물을 개발하는 대신, 수백 가지의 기존 약물을 검토하여 세포핵 내부의 물리적 환경을 변화시키고 크로마틴 패키징에 영향을 미칠 수 있는 후보 물질을 찾았습니다.

결국 연구팀은 FDA 승인을 받은 항염제인 셀레콕сіб을 선택했습니다. 셀레콕сіб은 이미 관절염과 심혈관 질환을 치료하는 데 사용되고 있으며, 부작용으로 크로마틴의 포장을 변경합니다.

실험 결과

연구진은 셀레콕сіб을 표준 화학요법과 병용했을 때, 죽는 암세포의 수가 상당히 증가하는 것을 확인했습니다.

난소암 마우스 모델에서 파클리탁셀(일반적인 항암 화학요법 약물)과 셀레콕сіб을 병용 투여한 결과, 암세포 적응 속도가 감소하고 종양 성장 억제 효과가 향상되어 파클리탁셀만을 투여했을 때보다 효과가 뛰어났습니다.

"저용량의 화학요법을 사용했을 때 종양은 계속 성장했습니다. 하지만 화학요법에 후보 TPR(전사 가소성 조절제)을 추가하자 훨씬 더 유의미한 성장 억제 효과가 나타났습니다. 효능이 두 배로 증가했습니다."라고 백먼은 말했습니다.

가능한 전망

이 전략을 통해 의사들은 저용량의 항암 화학요법을 사용하여 심각한 부작용을 줄일 수 있습니다. 이는 환자의 편안함과 암 치료 경험을 크게 향상시킬 것입니다.

백먼은 크로마틴 재프로그래밍이 심혈관 질환과 신경퇴행성 질환을 포함한 다른 복잡한 질병을 치료하는 데 핵심이 될 수 있다고 믿습니다.