당뇨병 치료의 표적이 될 새로운 단백질 발견

근본적으로 당뇨병은 스트레스로 인해 발생하는 질병입니다. 미세한 스트레스는 염증을 유발하고 췌장의 인슐린 생성을 차단하며, 전신적인 스트레스는 혈당을 조절하는 호르몬의 손실로 인해 발생합니다. 캘리포니아 대학교 샌프란시스코(UCSF)의 과학자들은 당뇨병 초기 단계에서 스트레스를 증폭시키는 데 핵심적인 역할을 하는 분자인 TXNIP(티오레독신 상호작용 단백질)을 발견했습니다. 이 분자는 염증을 자극하여 췌장의 인슐린 생성 세포를 사멸시킵니다.

이 연구 결과는 세인트루이스에 있는 워싱턴 대학의 과학자들의 연구와 함께 Cell Metabolism 저널에 게재되었습니다.

이 연구는 TXNIP의 효과를 차단하여 TXNIP가 유발하는 염증을 예방하거나 중단시키는 신약 개발을 위한 로드맵으로 볼 수 있습니다. 이 분야 과학자들은 이 전략이 당뇨병이 막 발병하거나 발병 직전인 질병 초기("밀월기"라고 알려진 시기)의 환자에게 도움이 될 수 있다고 믿습니다.

수많은 임상 연구에서 식단 변화와 기타 접근 방식이 일부 사람들에게는 당뇨병 발병을 늦추고, 다른 사람들에게는 예방할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. UCSF 의학부 부교수이자 UCSF 당뇨병 센터와 캘리포니아 양적 생명과학 연구소의 연구 과학자인 페로즈 파파(Feroz Papa) 박사는 이 연구의 주요 목표는 허니문 기간을 무기한 연장하는 방법을 찾는 것이라고 말했습니다.

당뇨병은 췌장의 베타 세포라는 특수 세포의 기능 장애로 인해 발생합니다. 베타 세포는 혈당 수치를 조절하는 호르몬인 인슐린을 생성합니다. 베타 세포 하나는 분당 백만 개의 인슐린 분자를 합성할 수 있습니다. 즉, 건강한 췌장의 약 10억 개의 베타 세포가 매년 생성하는 인슐린 분자의 양은 전 세계 어떤 해변이나 사막의 모래알보다 많습니다. 베타 세포가 죽으면 췌장은 충분한 인슐린을 생산할 수 없게 되고, 신체는 적절한 혈당 수치를 유지할 수 없게 됩니다. 이것이 바로 당뇨병에서 일어나는 일입니다.

최근 몇 년 동안 진행된 연구를 통해 Papa 박사와 그의 동료들은 소포체(ER) 스트레스가 베타 세포 파괴와 당뇨병의 근원이라는 결론을 내렸습니다.

소포체는 모든 세포에 존재하며, 막으로 덮인 구조는 현미경으로 쉽게 관찰할 수 있습니다. 모든 세포에서 소포체는 세포가 합성하는 단백질을 처리하고 접는 데 중요한 역할을 합니다. 특히 베타 세포의 경우, 이 구조는 인슐린 분비라는 특수한 기능을 하기 때문에 특히 중요합니다.

소포체(ER)에 비접힘 단백질이 회복 불가능할 정도로 높은 수준으로 축적되면 비접힘 단백질 반응(UPR)이라고 하는 세포 내 신호전달 경로가 과활성화되는데, 이 반응의 목적은 세포자멸사 프로그램을 활성화하는 것입니다. 과학자들은 TXNIP 단백질이 이 "말단 비접힘 단백질 반응"에서 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다. TXNIP 단백질은 이중기능성 키나아제/소포체 엔도리보뉴클레아제(RNase)인 IRE1α에 의해 빠르게 유도됩니다. 과활성화된 IRE1α는 TXNIP을 불안정화하는 마이크로RNA인 miR-17의 수준을 감소시켜 TXNIP 메신저 RNA의 안정성을 증가시킵니다. 결과적으로, 증가된 TXNIP 단백질 수준은 NLRP3 인플라마좀을 활성화시켜 프로카스파제-1 절단 및 인터루킨 1β(IL-1β) 분비를 유발합니다. 아키타 마우스에서 txnip 유전자 결손은 소포체 스트레스 시 췌장 β세포 사멸을 감소시키고 프로인슐린 오접힘으로 유발되는 당뇨병을 억제합니다. 마지막으로, 소분자 RNA 분해효소 억제제인 IRE1α는 TXNIP 합성을 억제하여 IL-1β 분비를 차단합니다. 따라서 IRE1α-TXNIP 경로는 접히지 않은 단백질에 대한 최종 반응에서 무균성 염증 및 예정된 세포 사멸을 자극하는 데 사용되며, 세포 퇴행성 질환 치료를 위한 효과적인 약물 개발의 표적이 될 수 있습니다.

베타 세포를 소형 공장에 비유한다면, 응급실은 운송 창고에 비유할 수 있습니다. 즉, 최종 제품을 아름답게 포장하고 라벨을 붙여 목적지로 배송하는 곳입니다.

건강한 세포의 소포체는 잘 정돈된 창고와 같습니다. 상품은 빠르게 가공, 포장, 배송됩니다. 하지만 스트레스를 받는 소포체는 포장되지 않은 상품들이 널려 있는 폐허와 같습니다. 이러한 상태가 오래 지속될수록 모든 것은 더욱 황폐해지고, 신체는 문제를 근본적으로 해결합니다. 공장을 사실상 불태우고 창고를 폐쇄하는 것입니다.

과학적 용어로, 세포는 ER에서 "미접힘 단백질 반응"을 시작합니다. 이 과정은 인터루킨-1(IL-1) 단백질에 의해 매개되는 염증을 활성화하고, 궁극적으로 세포자멸사(프로그램된 세포 사멸) 프로그램을 시작합니다.

몸 전체로 보면 이러한 손실은 그렇게 심각하지 않습니다. 췌장에는 약 10억 개의 베타 세포가 있기 때문에 대부분의 사람들은 소수의 베타 세포를 잃는 사치를 누릴 수 있습니다. 문제는 너무 많은 사람들이 너무 많은 저장 공간을 소모한다는 것입니다.

"췌장은 그렇게 많은 예비력을 가지고 있지 않습니다. 이 세포들이 죽기 시작하면 남은 세포들이 '2인분'을 위해 일해야 합니다."라고 파파 박사는 설명합니다. 어느 시점에 이르러 균형이 깨지고 당뇨병이 발생합니다.

당뇨병 발병에 있어 염증의 중요성을 인식한 여러 제약 회사는 이미 단백질 인터루킨-1을 표적으로 하는 새로운 약물의 임상 시험을 진행하고 있습니다.

Papa 박사와 그의 동료들은 이 과정에서 지금까지 과소평가되었던 핵심 요소인 단백질 TXNIP의 역할을 새로운 약물 표적으로 강조했습니다. TXNIP는 파괴적인 ER 스트레스의 시작, 펼쳐진 단백질에 대한 반응, 염증 및 세포 사멸에 관여합니다.

과학자들은 이 과정의 초기에 IRE1 단백질이 TXNIP를 유도하여 IL-1 합성과 염증을 직접적으로 유발한다는 것을 발견했습니다. TXNIP를 제거하면 세포 사멸을 예방할 수 있습니다. 실제로 TXNIP가 결핍된 생쥐와 당뇨병에 걸리기 쉬운 동물을 교배하면, 인슐린을 생성하는 베타 세포가 생존할 기회를 얻게 되어 자손은 당뇨병으로부터 완벽하게 보호됩니다.

파파 박사는 사람의 TXNIP를 억제하면 베타 세포를 보호하여 당뇨병 발병을 늦출 수 있다고 믿습니다. 이 아이디어는 현재 추가 개발이 필요하며 결국 임상 시험을 통해 검증되어야 합니다.

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