레스베라트롤 대 알츠하이머병: 임상 시험이 실제로 보여주는 것

뉴트리언츠(Nutrients)는 포도와 적포도주에 함유된 폴리페놀 인 레스베라트롤이 알츠하이머병 치료에 미치는 영향에 대한 임상 데이터 검토 결과를 발표했습니다. 결과는 다소 낙관적입니다. 소규모 무작위 연구에서 고용량의 레스베라트롤은 알츠하이머병의 일부 지표를 변화시키고 일상생활을 지원하는 것으로 나타났지만, 기억력 향상에 대한 명확한 증거는 아직 없습니다. 가장 큰 문제는 이 분자의 생체이용률이 매우 낮다는 것입니다(빠르게 분해되어 체외로 배출되기 때문입니다). 이 때문에 병원에서는 하루에 그램(g) 단위의 레스베라트롤을 투여해야 했습니다. 과학자들은 나노입자, "코에서 뇌로(nose-to-brain)" 등 새로운 전달 방식을 통해 이 문제를 해결할 것을 제안합니다.

배경

• 알츠하이머병의 맥락: 항-Aβ 항체가 등장했음에도 불구하고, 널리 받아들여지는 환경에서 기억력과 기능 저하를 유의미하게 늦출 수 있는 약물은 아직 거의 없습니다. 표준 치료에 대한 안전하고 다중 표적화된 보조제가 필요합니다. 이러한 후보 물질은 신경 염증을 완화하고, Aβ 제거를 개선하며, 신경 대사에 영향을 미칩니다.
• 왜 레스베라트롤일까요? 포도/적포도주에서 추출한 폴리페놀로, 풍부한 전임상 연구 역사를 가지고 있습니다. SIRT1/AMPK를 활성화하고, 자가포식과 단백질 처리를 촉진하며, Aβ 균형을 활성화 쪽으로 이동시키고, 미세아교세포 염증(NF-κB/STAT)을 감소시키며, 타우 인산화에 영향을 미칩니다. 즉, 여러 병인 발생 과정에 동시에 영향을 미치는데, 이는 "소분자"로는 보기 드문 특성입니다.
• 주요 병목 현상은 약동학입니다. 레스베라트롤은 흡수가 잘 되지 않고 글루쿠론산/황산염과 빠르게 결합하기 때문에, 임상에서는 뇌척수액과 뇌에 미량으로 존재하기 위해 고용량(총 그램/일)을 사용해야 했습니다. 따라서 나노 형태, 공결정, 비강 내 투여("코에서 뇌로"), 전구 분자, 그리고 흡수 촉진제와의 조합에 대한 관심이 높아지고 있습니다.
• 이미 임상 시험에서 밝혀진 바. 천식 환자를 대상으로 한 소규모 무작위 대조 시험(RCT)에서 다음과 같은 결과가 보고되었습니다.
  • 생물학적 지표의 변화(예: 혈장/뇌척수액 Aβ40 궤적, 기질 금속단백분해효소, 염증 지표)
  • 일상생활활동(ADL)에 대한 적당한 지원,
  • 하지만 표준 인지 척도에서 기억력의 지속적인 향상은 없었습니다.
    안전성 프로파일은 일반적으로 수용 가능하지만, 고용량에서 위장관 부작용과 체중 감소가 흔하게 나타납니다.
• 리뷰가 여전히 필요한 이유. 연구는 용량, 기간, 제형, 그리고 평가변수에서 서로 다르며, 메타분석은 종종 이질성으로 인해 실패합니다. 임상 데이터를 체계화하면 신호가 가장 타당한 부분(용량, 6~12개월 이상 지속 기간, 초기 단계, 개선된 투여 방식과의 병용)과 임상시험 설계의 다음 단계를 이해하는 데 도움이 됩니다.
• 오늘날 적용의 한계. 레스베라트롤은 "치매 치료제"가 아닙니다. 현재 바이오마커 효과와 제한된 임상적 신호를 보이는 보완 요법의 후보 물질입니다. 표준화되지 않은 용량과 순도로 인해 식이 보충제를 통한 자가 투약은 위험합니다. 모든 보충제는 의사와 상의해야 합니다(약물 상호작용, 동반 질환 등).

그들은 정확히 무엇을 발견했나요?

• 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 5건의 임상 시험(n=271)에 대한 메타분석에서, 레스베라트롤은 ADAS-ADL(일상생활활동척도)을 개선하고 혈장 및 뇌척수액의 Aβ40 수치를 증가시켰는데, 이는 아밀로이드 대사의 변화로 해석될 수 있습니다. 그러나 MMSE(총인지척도), Aβ42, 그리고 MRI 뇌 용적은 유의미한 변화를 보이지 않았으며, 안전성 프로파일은 위약과 차이가 없었습니다.
• 획기적인 2상 무작위 대조 임상시험(조지타운, 119명, 52주, 최대 2g/일)에서, 이 약물은 중추신경계(CNS)에 침투하여 Aβ40의 이동 경로를 변화시켰고(레스베라트롤보다 위약군에서 더 많이 감소), 뇌 용적의 더 큰 감소를 동반했습니다. 저자들은 이를 뉴런의 "축소"가 아닌 신경 염증성 부종이 제거된 것으로 해석했습니다. 흔한 부작용으로는 메스꺼움, 설사, 체중 감소가 있었습니다. 기억력의 명확한 증가는 관찰되지 않았습니다.
• 동일 프로젝트에 대한 사후 분석 결과, 뇌척수액 내 MMP-9 감소와 면역 표지자 변화가 나타났는데, 이는 레스베라트롤의 항염증 효과 및 SIRT1 활성화와 일치합니다. 임상적으로는 일상 생활 기능 및 MMSE(통계적 검정력 제한)의 감소폭이 더 작다는 신호가 있습니다.

현대 데이터에 따르면 "작동"하는 방식

레스베라트롤은 다중 표적 분자입니다. 인체 모델과 생체재료에서 다음과 같은 효과가 있습니다.

• 미세아교세포 염증(TLR4/NF-κB/STAT)을 억제합니다.
• 아밀로이드 균형을 변화시킵니다. 아밀로이드 생성을 "줄이는" 것이 아니라 세포 내 활용과 자가포식을 향상시킵니다(TyrRS → PARP1 → SIRT1 연결을 통해 포함).
• Tau에 영향을 미칩니다(PP2A/GSK-3β를 통해),
• PI3K/Akt, Wnt, SIRT1 경로에 영향을 미쳐 신경 세포 생존과 신경 발생을 촉진합니다. 하지만 중요한 점은 이러한 기전이 인간에서 나타나는 임상적 효과보다 시험관 내 및 동물 실험에서 더 뚜렷하게 나타난다는 것입니다.

가장 큰 문제는 분자를 뇌에 "던지는" 것입니다.

레스베라트롤은 흡수율이 낮고 대사 속도가 빠르기 때문에 연구에서는 그램 단위의 용량을 사용해야 했습니다(예: 하루 두 번 1g을 복용하는 것은 대략 수천 병의 와인과 "동등"한 양입니다. 물론 이는 순전히 이론적인 계산입니다). 본 논문에서는 나노제형, 사이클로덱스트린, 비강 내 "코-뇌" 투여, 다른 분자와의 혼합체 등 이 문제를 해결하는 방법을 논의합니다. 이를 통해 용량을 줄이고 임상적 효능을 높일 수 있습니다.

이는 환자와 가족에게 무엇을 의미할까요?

• "치매 치료제"가 아닙니다. 현재까지 레스베라트롤은 소규모 표본에서 바이오마커 변화와 미미한 기능적 효과를 보였을 뿐, 기억력 향상에는 효과가 없었습니다. 현대적인 투여 방식을 적용한 대규모의 잘 설계된 임상시험이 필요합니다.
• 안전성은 일반적으로 용인되지만, 고용량은 위장관 부작용과 체중 감소를 유발할 수 있습니다. "인터넷에서" 구매한 보충제로 자가 투약하는 것은 좋지 않습니다. 건강 보조 식품의 성분과 복용량은 표준화되어 있지 않습니다. 모든 보충제에 대해 의사와 상담하십시오.
• 확인된다면, 논리적으로 적용 가능한 부분은 초기 단계의 기본 치료에 추가적으로 사용하는 것이며, 바이오마커(뇌척수액/혈장 Aβ, 염증)와 내약성에 중점을 둡니다. 이와 동시에, 레스베라트롤 자체를 유도체에서 복합제(레스베라트롤 + 커큐민 + 케르세틴 등)로 "업그레이드"하려는 시도가 진행 중입니다.

왜 이 이야기는 "레드 와인 한 잔 마시기"에 관한 것이 아닌가

임상 시험에 사용된 용량은 음식/와인에서 얻을 수 있는 것보다 훨씬 높습니다. 연구진은 RCT의 일일 용량이 약 1,000병의 레드 와인에 해당하는 양이라고 설명했습니다. 이는 "식이요법"과 "약물 복용량" 사이의 차이를 강조하는 비유입니다. 와인으로 자신을 달래려 하지 마십시오. 와인은 뇌에 해롭고 쓸모가 없습니다.

다음은 무엇인가요?

개선된 전달 방식(비강 내 투여 형태, 나노 시스템), 신중한 환자 계층화, 그리고 확실한 임상적 평가변수(단순 마커가 아닌)를 갖춘 무작위 배정 임상시험이 주요 연구 주제입니다. 또한, 레스베라트롤의 유익한 "다중 표적" 특성을 활용하면서도 약동학적 "함정"을 피하는 레스베라트롤 유도체 개발도 진행 중입니다.

출처: 알츠하이머병 치료제로서의 레스베라트롤에 대한 고찰: 임상 연구의 증거 ( Nutrients, 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557