프리온 질환 치료를 위한 인체 승인 약물의 용도 변경

프리온은 전염될 수 있는 비정상적인 병원체로, 특정 정상 세포 단백질의 오접힘을 유발합니다. 프리온 질환은 인간뿐만 아니라 야생 동물과 가축에게도 영향을 미치는 불치병이자 치명적인 신경퇴행성 질환군을 총칭하는 말입니다. 이러한 질환에는 인간의 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 소의 광우병(BSE), 그리고 사슴, 엘크, 무스에게 발생하는 만성소모성질환(CWD)이 포함됩니다.

이러한 질병의 핵심은 프리온 단백질(PrPC)이 정상 형태에서 병적인 구조(PrPSc)로 전환되는 것입니다. 이 구조는 신경세포에 독성을 띠며, 전환되지 않은 PrPC 분자와 결합하여 자가 복제가 가능합니다. 이러한 자가 복제 능력은 잘못 접힌 단백질을 감염성으로 만들어 공중 보건에 막대한 영향을 미칩니다.

보스턴 대학 초바니안 및 아브디시안 의대의 연구진은 새로운 연구에서 감염된 세포에서 PrPSc 수치를 낮출 수 있는 10가지 화합물을 발견했으며, 가장 강력한 분자는 PrPSc를 배양된 신경 세포에 적용했을 때 나타나는 독성도 예방할 수 있음을 보여주었습니다.

"흥미롭게도 이 분자 중 5개는 이미 의학적 용도로 사용되고 있습니다. 림카졸과 할로페리돌은 신경정신 질환 치료제로, (+)-펜타조신은 신경병성 통증 치료제로, SA 4503과 ANAVEX2-73은 각각 허혈성 뇌졸중과 알츠하이머병 치료제로 임상 시험 중입니다."라고 이 학교의 생화학 및 세포생물학 교수이자 논문 주저자인 로버트 SS 머서 박사가 설명했습니다.

연구진은 이 분자들이 프리온 증식에 관여하는 것으로 알려진 시그마 수용체(σ1R과 σ2R)에 결합하는 것으로 알려져 있었기 때문에, 이 분자들의 항프리온 특성을 처음 연구했습니다. 유전자 녹아웃 기술(CRISPR)을 이용하여, 이 약물들이 항프리온 특성을 갖는 표적이 시그마 수용체가 아니라는 것을 발견했습니다.

실험적 프리온 감염 모델의 Neuro2a(N2a) 세포를 사용하여 각 약물의 농도를 증가시키면서 노출시키고 PrPSc 수치를 측정했습니다. 그런 다음 CRISPR 기술을 사용하여 σ1R 및 σ2R 유전자를 '편집'하여 더 이상 단백질을 코딩하지 않도록 했고, 이것이 약물에서 관찰된 PrPSc 수치 감소에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했습니다. 이를 통해 σ1R과 σ2R이 이러한 약물의 항프리온 효과에 책임이 없다는 결론을 내렸습니다. 그런 다음 이러한 약물이 PrPC를 PrPSc로 전환하는 것을 억제하는 능력을 테스트한 결과, 세포 외부의 이러한 반응에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으며, 이는 다른 단백질이 약물의 작용에 관여함을 시사합니다.

프리온 질환은 혈액 공급 안전부터 신경외과 수술 도구의 적절한 소독에 이르기까지 공중 보건에 막대한 영향을 미친다고 연구진은 밝혔습니다. "임상적인 관점에서 볼 때, 이 연구는 이미 인체에 안전한 것으로 입증된 약물에서 항프리온 특성을 확인했다고 생각합니다. 특히 이러한 질환에 대한 효과적인 치료법이 부족한 상황에서, 이러한 화합물을 프리온 질환 치료에 활용할 수 있을 것으로 기대합니다."라고 이 대학 생화학 및 세포생물학과 교수이자 학과장인 데이비드 A. 해리스(David A. Harris, MD, PhD) 선임 연구원은 말했습니다.

이러한 결과는 저널 ACS Chemical Neuroscience 에 온라인으로 게재되었습니다.