파킨슨병의 독성 단백질을 중화시키는 표적 발견

바르셀로나 자치대학교(UAB)의 연구진은 알파시누클레인 단백질의 초기 응집물에서 파킨슨병 환자의 뇌에 축적되는 독성 아밀로이드 섬유로 변하는 것을 막을 수 있는 부위를 찾아냈습니다.

이 발견은 최근 미국 화학회지(Journal of the American Chemical Society) 에 게재되었으며, 이 연구는 이러한 초기 응집체 또는 올리고머의 구조적 특성에 대한 이해를 심화시키고 이를 불활성화하는 새로운 치료 전략을 개발할 수 있는 문을 열어주었습니다.

이 연구는 생명공학 및 생물의학 연구소(IBB)와 생화학 및 분자생물학부의 과학자 살바도르 벤투라, 하이메 산토스, 조르디 푸홀스, 이란추 팔라레스가 수행했습니다.

알파-시누클레인 응집은 파킨슨병을 비롯한 시누클레인병의 특징입니다. 이는 단백질이 자가조립하여 올리고머를 형성하는 역동적인 과정으로, 올리고머는 결국 환자의 뇌에 축적되는 독성 아밀로이드 섬유로 발전합니다.

알파-시누클레인 올리고머는 질병의 발병 및 진행에 핵심적인 역할을 하므로, 특히 질병 초기 단계에서 치료 및 진단 표적으로서 유망합니다. 그러나 알파-시누클레인 올리고머의 일시적이고 매우 역동적인 특성은 구조 연구를 제한하고, 이를 차단하는 치료법 개발을 복잡하게 만듭니다.

이전 연구에서 연구진은 소분자 박테리아 펩타이드 PSMα3가 올리고머에 결합하여 섬유화를 차단하고 신경독성을 억제함으로써 알파-시누클레인 응집을 억제한다는 것을 발견했습니다. 이번 연구에서는 올리고머에서 이러한 결합이 어디서, 어떻게, 그리고 언제 발생하는지 규명하여 파킨슨병의 발병 기전과 관련된 구조 변환 과정의 핵심 영역을 규명했습니다.

"올리고머를 피브릴로 전환하는 데 필요한 구조적 서열을 밝혀내 올리고머를 표적으로 하는 분자 개발에 새로운 지평을 열었습니다. 이 분야를 활용하여 PSMα3의 특성을 훨씬 더 높은 친화도와 효능으로 모방하는 새로운 분자를 설계할 수 있습니다."라고 IBB 단백질 접힘 및 구조적 질환 연구 그룹 책임자이자 이 연구의 코디네이터인 벤투라 박사는 설명합니다.

구조적, 생물물리적, 생화학적 분석을 종합하여 연구진은 PSMα3가 알파시누클레인의 한쪽 말단(N 말단)에 결합하여 올리고머를 피브릴로 전환하는 과정을 조절한다는 것을 발견했습니다. 결합된 펩타이드는 단백질의 두 개의 인접한 작은 영역인 P1과 P2를 덮는데, 이 영역들은 이러한 병리학적 전환에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.

벤투라는 "이 영역은 올리고머의 일부일 때만 펩타이드에 의해 인식되기 때문에 이상적인 치료 표적입니다. 이를 통해 정상적인 뇌 기능에 필수적인 알파시누클레인의 기능적 단량체 형태에 영향을 미치지 않고 응집체를 표적으로 삼을 수 있습니다."라고 말했습니다.

이 연구는 또한 유전성 파킨슨병의 분자 기전을 더 잘 이해하는 데 중요한 의미를 지닙니다. 일반적으로 젊은 나이에 발병하는 이 병은 알파시누클레인의 P2 영역에 위치한 돌연변이, 예를 들어 G51D 돌연변이와 관련이 있으며, 이 돌연변이는 파킨슨병에서 가장 공격적인 형태 중 하나를 유발합니다.

연구진은 확인된 핵심 영역의 G51D 돌연변이가 올리고머가 피브릴로 전환되는 속도를 늦추는 구조적 변동을 유발한다는 것을 보여주었습니다. 이러한 속도 저하로 인해 독성이 강하고 수명이 긴 올리고머가 축적되고, 이 올리고머를 분해하려는 분자 샤페론에 의해 비효율적으로 처리됩니다.

"이번 발견은 알파-시누클레인의 돌연변이 형태를 표적으로 삼는 특정 펩타이드 개발로 이어질 수 있으며, 이는 유전성 파킨슨병 환자를 위한 개인 맞춤형 치료법으로 이어질 수 있습니다. 우리는 이미 이러한 분자 개발을 위해 노력하고 있습니다."라고 벤투라는 말했습니다.