"좋은" 지단백질이 "나쁜" 지단백질로 전환되는 메커니즘이 밝혀졌습니다.

로렌스 버클리 국립연구소의 미국 과학자들은 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(CETP)이 "좋은" 고밀도 지단백질(HDL ) 에서 "나쁜" 저밀도 지단백질(LDL) 로 콜레스테롤을 전달하는 방식을 마침내 밝혀 냈습니다. 이는 심혈관 질환 발병을 예방할 수 있는 더욱 안전하고 효과적인 차세대 CETP 억제제를 개발하는 새로운 길을 열어줄 것입니다.

(1) CETP는 HDL을 관통합니다. (2) CETP 양쪽 끝에 기공이 형성됩니다. (3) 기공은 CETP의 공동과 결합하여 콜레스테롤 전달 채널을 형성합니다. (4) 결과적으로 HDL 크기가 감소합니다. (Gang Ren/Berkeley Lab.의 그림)

CETP와 HDL 및 LDL의 상호작용에 대한 구조적 표현을 최초로 기록한 연구팀은 로렌스 버클리 국립연구소의 전자현미경 전문가이자 재료물리학자인 간 렌(Gan Ren)이 이끌고 있습니다. 그녀의 구조 매핑과 구조 분석은 콜레스테롤이 CETP 분자 중심을 통과하는 터널을 통해 HDL에서 LDL로 이동한다는 가설을 뒷받침합니다.

연구진에 따르면, CETP는 쐐기 모양의 N 말단 도메인과 구형의 C 말단 도메인을 가진 바나나와 유사한 작은(53kDa) 비대칭 분자입니다. 과학자들은 N 말단이 HDL을 관통하고 C 말단이 LDL과 상호작용한다는 것을 발견했습니다. 구조 분석을 통해 이러한 삼중 상호작용이 말단을 비틀어 CETP의 양쪽 끝에 기공을 형성하는 힘을 생성할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이 기공은 CETP 분자의 중앙 공동과 결합하여 HDL에서 콜레스테롤을 이동시키는 일종의 수로 역할을 하는 터널을 형성합니다.

해당 연구 결과는 Nature Chemical Biology 저널에 게재되었습니다.

심혈관 질환(주로 죽상동맥경화증)은 미국과 전 세계적으로 조기 사망의 주요 원인으로 남아 있습니다. 혈장 내 LDL 콜레스테롤 상승 및/또는 HDL 콜레스테롤 감소는 심부전 발생의 주요 위험 요인입니다. 이러한 이유로 효과적인 CETP 억제제의 개발이 심혈관 질환 치료에 매우 인기 있는 약리학적 접근법이 되었습니다. 그러나 CETP에 대한 임상적 관심이 매우 높음에도 불구하고, 지금까지 지단백질 간의 콜레스테롤 전달 기전에 대해서는 알려진 바가 거의 없었습니다. 심지어 CETP가 이러한 지단백질에 정확히 어떻게 결합하는지도 불분명했습니다.

렌 씨는 CETP와의 상호작용이 지단백질, 특히 HDL의 크기, 모양, 심지어 구성까지 변화시키기 때문에 표준 구조 영상 기법을 사용하여 CETP의 기전을 연구하는 것은 매우 어렵다고 설명합니다. 그의 연구팀은 음성 대조 전자 현미경(negative contrast electron microscopy)이라는 최적화된 프로토콜을 사용하여 이를 달성할 수 있었습니다. 이 프로토콜은 그와 동료들이 CETP가 HDL 및 LDL의 구형 입자와 어떻게 상호작용하는지 영상화하기 위해 개발한 것입니다. 결과 영상을 처리하는 특수 기술을 통해 CETP 분자와 CETP-HDL 부가물의 3차원 재구성을 구현할 수 있었습니다. 시스템의 동역학을 모델링함으로써 CETP의 분자 이동성을 계산하고 콜레스테롤 전이와 관련된 변화를 예측할 수 있었습니다.

간런에 따르면, 이 모델은 콜레스테롤 전이가 일어나는 기전을 개략적으로 보여줍니다. 이는 심혈관 질환 치료를 위한 차세대 CETP 억제제의 합리적 설계를 향한 중요한 발걸음입니다.