'혈액 연령' 대 대장암: 후성유전학적 시계가 폐경 후 여성의 위험을 예측한다

연구진은 백혈구의 DNA 메틸화로 계산된 연령인 후성유전학적 연령이 향후 대장암(CRC) 발병 위험과 관련이 있음을 보여주었습니다. 폐경 후 여성의 경우, 후성유전학적 시계에 따른 "나이 든" 혈액과 가속 노화는 수년간의 관찰 후 대장암 발병 확률을 더 높게 예측했습니다. 동시에, 건강한 식단은 위험 증가를 완화했으며, 반대로 가속된 후성유전학적 노화를 배경으로 양쪽 난소를 조기에 제거하는 폐경 전 난소 절제술의 내약성은 위험의 현저한 증가를 동반했습니다. 저자들은 암이 발견되기 전의 진단 전 생물학적 노화 지표가 검진 대상 여성을 더욱 정확하게 선별하는 데 도움이 될 수 있다고 생각합니다.

연구 배경

대장암은 일반적으로 연령과 관련된 종양입니다. 신규 환자의 약 90%가 50세 이후에 발생합니다. 하지만 "여권" 연령만으로는 동료 집단에서 이 질병이 매우 다르게 발생하는 이유를 설명하기 어렵습니다. 실제 생물학적 연령은 환경과 습관(비만, 활동, 영양)의 누적된 영향을 반영하며, 이는 후성유전체, 특히 DNA 메틸화 패턴을 재구성합니다. 따라서 후성유전학적 시계(DNAm-age)에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 후성유전학적 시계는 여러 조직에서 연대기적 연령과 일치하며, 생활 습관이 시간이 지남에 따라 분자 기능에 미치는 영향을 포착합니다.

동시에 종양 조직의 DNAm 신호는 역설적으로 작용합니다. 클론의 "회춘"(줄기세포/전구세포 풀의 확장)으로 인해 종양 자체의 시계는 종종 "가장 젊은" 연령을 나타내며, 이는 종양의 위험 예측 지표로 작용합니다. 진단 전과 혈액에서 예후 지표를 찾는 것이 더 합리적입니다. 백혈구는 접근 가능한 조직으로, 후성유전학적 시계는 혈액의 면역 및 대사 회로와 생활 습관의 누적 효과를 통해 발암의 전신적 기전을 기록할 수 있습니다.

후성유전체 노화의 인종적 차이와 표본 이질성으로 인한 노이즈를 줄이기 위해, WHI 전향적 코호트와 EPIC-Italy 검증 표본의 백인 폐경 후 여성에 초점을 맞추고, 세 가지 기존 시계(Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge)를 사용하여 진단 전 DNAm 연령을 측정했습니다. 이 설계를 통해 가속 후성유전적 노화가 향후 대장암 위험을 예측하는지, 그리고 이러한 연관성이 식단, 활동, 인체 계측, 그리고 폐경 전 양측 난소 절제술과 같은 생식 관련 중재와 같은 수정 가능한 요인에 따라 달라지는지 평가할 수 있습니다.

동기는 실용적입니다. 만약 "혈액 연령"이 대장암(CRC)에 대한 취약성을 실제로 포착하고 건강한 식단을 통해 연관성을 완화할 수 있다면, 이러한 지표를 개인 맞춤형 검진 경로에 적용할 수 있습니다. 즉, 대장내시경을 조기에 시행하고 더 자주 모니터링해야 할 대상을 선별하는 것입니다. 동시에 혈액 검사와 조직 검사 키트(TCGA, GEO)를 비교함으로써 종양 조직 검사가 더 "젊게" 예측되고 위험도가 더 낮게 예측되는 이유를 명확히 알 수 있습니다. 반면 진단 전 혈액 검사는 예방에 더 유용한 정보를 제공합니다.

어떻게 수행되었나요?

이 연구는 미국 폐경 후 여성을 대상으로 한 대규모 전향적 코호트인 WHI의 데이터를 기반으로 합니다. 이 데이터베이스에는 기준 시점에 암이 없었던 백인 참가자 955명이 포함되었으며, 평균 17년의 추적 관찰 기간 동안 이들 중 29명에게 원발성 대장암이 발생했습니다. 후성유전학적 연령은 진단 훨씬 전에 채취한 말초혈액 백혈구 DNA에서 Horvath, Hannum, Levine(PhenoAge)의 세 가지 알려진 "시계"를 사용하여 추정했습니다. 이 결과는 독립적인 EPIC-Italy 코호트(79건의 대장암 환자와 340건의 대조군)에서 확인되었으며, 종양 및 주변 정상 조직의 메틸화를 분석한 TCGA 및 GEO의 조직 데이터와 비교되었습니다. 이 모델은 체질량지수, 둘레, 영양, 알코올, 흡연, 활동과 같은 기존 위험 요인과 "시계"에 대한 백혈구 구성을 고려했습니다.

중요한 것은 숫자다

저자들은 직접 검증했습니다. 유전적 연령이 여권 연령보다 높을 경우(가속화), 향후 몇 년 동안 CRC 발병 위험은 어떻게 될까요?

• 후성유전학적 연령이 "+1년" 증가할 때마다 향후 대장암 발병 위험이 약 10% 증가했습니다. "10년" 단위로 분석했을 때 그 효과는 더욱 극적이었습니다. DNAm 연령이 10년 증가할 때마다 위험이 약 4배 증가했습니다.
• 가속/감속 노화를 범주화(ACC - 가속 vs. DCC - 감속)했을 때, 가속 노화를 겪은 여성은 암에 걸릴 때까지 걸리는 시간이 짧았고, 노화가 감속된 여성보다 위험이 약 5~10배 더 높았습니다.
• 수정 가능한 요인은 단순한 "배경"이 아닙니다. 건강한 식단을 섭취한 여성의 경우, "가속 노화" 그룹과 "느린 노화" 그룹 간에 위험 증가가 없었습니다. 조기 양측 난소 절제술과 가속 노화가 병행된 경우 대장암(CRC) 발병 위험이 유의하게 높았습니다.

왜 이것이 중요한가요?

대장암(CRC)은 연령과 관련된 종양이지만, 여권 연령만으로는 두 사람의 위험도가 다른 이유를 설명하기 어렵습니다. 후성유전학적 "시계"는 과체중부터 활동량까지 환경과 습관의 생물학적 흔적을 기록하므로, 특히 생활 습관 설문지와 함께 사용할 경우 사전 검진 바이오마커가 될 수 있습니다. 종양 자체의 조직 시계가 역설적으로 암세포의 "회춘"(줄기세포/전구세포 풀의 확장)으로 인해 "젊은" 나이를 제공한다는 점도 중요합니다. 따라서 진단 전 혈액이 예후에 더 적합해 보입니다.

자세히 살펴볼 가치가 있는 세부 사항

"시계"와 습관적 위험 요인의 연관성에 대한 섹션에서 저자들은 예상된 경향을 발견했습니다. 체질량 지수(BMI)와 허리둘레-엉덩이둘레 비율이 높을수록 시계가 "오래된" 것으로 나타났으며, 신체 활동은 가속도 감소(AgeAccelDiff에 따르면 약 "1년")와 관련이 있었습니다. 일부 행동 신호는 모호했으며, 전체 표본을 분석했는지, 아니면 이후 대장암(CRC)이 발생한 여성(예: 음주 및 흡연)만을 분석했는지에 따라 달라졌습니다. 이는 "시계"가 단일 습관의 흔적이 아니라 여러 요인의 누적된 결과임을 강조합니다.

이것이 실제로 의미하는 바

아이디어는 간단합니다. 잠재적인 질병이 발생하기 수년 전의 "혈액 연령"을 평가하고 노화가 가장 두드러지는 부분에서 예방을 강화하는 것입니다.

• 특히 관련성이 높은 사람은 CRC 위험 요소(비만, 활동량 감소, WHR 증가)가 있는 50세 이상 여성과 폐경 전 양측 난소 절제술을 받은 여성입니다.
• 현명하게 행동하는 방법: 유전자적 노화가 빠른 집단에서 검진과 생활 습관 개선을 늘리고, 양질의 식단에 중점을 두세요. 이 연구에서는 이렇게 하면 추가적인 위험이 중화된다고 밝혔습니다.
• 이 방법의 한계는 어디에 있는가? 오늘날 이 방법은 일상적인 분석이 아니라 과학적 도구이다. 일반적인 예측 요인(가족력, 용종, 대변 잠혈 검사, 대장내시경) 외에도 표준, 임계값 및 임상적 이점에 대한 평가가 필요하다.

강점과 한계

이 연구는 독립 코호트에서 진단 전 혈액 및 검증을 포함하는 전향적 설계입니다. 저자들은 혈액 데이터와 조직 데이터를 추가로 비교했습니다. 그러나 주요 표본의 사례 수가 적고(n=29), 주요 코호트 전체가 폐경 후 백인 여성이었기 때문에 전이성이 제한됩니다. 생활 습관 조합에 따른 하위 집단 추론은 사례 수가 적기 때문에 불안정할 수 있습니다. 검증 세트에는 공변량이 적었고 메틸화 플랫폼이 달랐습니다(450K 대 EPIC). 하지만 저자들은 이것이 "시계" 추정치를 깨뜨리지 않는지 확인했습니다. 마지막으로, 후성유전학적 시계는 아직 인과 관계가 아니라 위험 지표입니다.

다음은 무엇인가요?

연구팀은 미생물군과 식단을 고려하는 "대장" 후성유전학 시계를 개발하고, 생활 습관 개선이 후성유전학 가속과 실제 대장암 위험을 감소시키는지 검증할 것을 제안합니다. 알고리즘과 기준치를 표준화할 수 있다면, "혈액 연령"을 개인 맞춤형 검진 경로에 통합할 수 있을 것입니다. 즉, 누가 더 일찍 대장내시경을 받아야 하고, 누가 더 자주 모니터링해야 하며, 누가 기본 검사를 받아야 하는지 등을 파악할 수 있습니다.

기사에서 발췌한 짧은 알림

• AgeAccelDiff와 IEAA는 무엇인가요?
  AgeAccelDiff 는 "시계가 여권 연령보다 얼마나 앞서 있는가"를 나타내는 지표이고, IEAA 는 "내재적" 노화 가속도(혈구 구성을 고려한 "시계"의 나머지)를 나타냅니다. 두 지표 모두 연속형 및 이진형 지표로 사용되었습니다.
• 어떤 "시계"를 세었나요?
  고전적 Horvath, Hannum, Levine(PhenoAge)의 연구 결과는 다양한 조직에서 여권 연령과 잘 일치하며, 유전적 및 행동적 효과의 합에 민감하게 반응한다는 것을 보여줍니다.
• 위험은 얼마나 증가했습니까?
  후성유전학적으로 "추가"된 1년마다 약 +10%, "+10년"마다 약 ×4입니다. ACC(가속화) vs. DCC(둔화) - 약 ×5~10. 이는 연구 대상 표본 내에서의 추정치이며, 실제 적용을 위해서는 더 큰 규모의 연구에서 확인이 필요합니다.

출처: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. 후성유전학적 연령 및 가속 노화 표현형: 대장암 예측을 위한 종양 바이오마커. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276