과학자들이 염증성 장 질환의 중요한 새로운 원인을 발견했습니다.

런던의 프랜시스 크릭 연구소의 과학자들은 염증성 장 질환(IBD)과 기타 자가면역 또는 염증성 질환의 발병을 뒷받침하는 유전적 메커니즘을 밝혀냈으며, 이 경로를 표적으로 삼을 수 있는 기존 약물을 찾아냈습니다.

염증성 장 질환(IBD)과 기타 여러 염증성 및 자가면역 질환에 대한 이전 유전체 전체 연관 연구에서는 이러한 질환과 관련된 유전체 특정 영역에서 변이를 확인했습니다. 이 유전체 영역은 비암호화 DNA 구간을 포함하는 "유전자 사막"이었기 때문에 이러한 질환에서 변이의 역할은 불분명했습니다. 연구진은 이 부분에서 인근 유전자에서 생성되는 단백질의 양을 증가시키는 DNA 구간을 발견했습니다. 이 증강 인자는 염증성 장 질환에서 중요한 기능을 하는 면역 세포인 대식세포에서만 번역되었습니다.

본질적으로, ETS2라는 유전자의 활성을 증가시켰습니다. 이 유전자는 과학자들이 염증성 장 질환(IBD)의 조직 손상에 직접적으로 기여하는 여러 가지를 포함하여 거의 모든 대식세포의 염증 기능에 필수적인 것으로 밝혀낸 DNA 영역과는 상당히 동떨어진 유전자였습니다. 대식세포에서 ETS2 활성이 증가하자 IBD 환자의 대식세포는 염증 세포처럼 보였습니다.

해당 연구 결과는 Nature 저널 에 게재되었습니다.

ETS2를 직접 차단하는 약물은 없지만 연구진은 암 치료에 사용할 수 있는 약물인 MEK 억제제가 경로의 다른 부분을 표적으로 삼고 IBD 환자의 대식세포와 장 샘플에서 염증을 감소시킨다는 것을 발견했습니다.

이번 발견은 역사적으로 어려웠던 염증성 장 질환(IBD) 치료를 위한 약물과 표적을 찾는 데 도움이 될 수 있습니다.

IBD는 면역 체계에서 어떻게 기능할까요? 궤양성 대장염과 크론병을 포함하는 염증성 장 질환(IBD)은 소화관에 염증을 유발하여 통증, 설사, 그리고 드물게는 변비, 체중 감소, 영양소 흡수 장애 등 다양한 증상을 유발합니다. 미국 질병통제예방센터(CDC)에 따르면 전 세계적으로 약 600만 명이 IBD를 앓고 있으며, 미국에서는 약 300만 명이 IBD를 앓고 있는 것으로 추산됩니다. 근본적인 원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 최근 연구에 따르면 유전, 식단, 그리고 장내 미생물군 간의 연관성이 IBD 발병으로 이어질 수 있는 것으로 나타났습니다.

임상 개발 단계에 있는 이러한 염증성 또는 자가면역 질환 치료제 중 약 10%만이 치료제로 정식 승인을 받았는데, 이 논문을 작성한 연구진은 이것이 이러한 질환의 작용 기전에 대한 이해 부족을 반영한다고 지적합니다. 이러한 이유로 연구팀은 유전적 경로가 이러한 질환의 발병에 어떻게 기여하는지 연구하기 시작했습니다.

예일대 의대의 면역생물학 교수인 루슬란 메드지토프 박사는 Medical News Today에 연구진의 발견은 염증성 장 질환(IBD)과 기타 질병을 일으킬 수 있는 유전적 변이를 식별하고 표적으로 삼는 데 있어 매우 중요한 진전을 나타낸다고 말했습니다.

"특정 질병과의 유전적 연관성을 찾는 연구에서는 특정 유전자와 일치하지 않는 신호(유전체 변이)가 발견되는 경우가 많습니다. 이로 인해 이러한 변이가 질병 발병에 어떤 영향을 미치는지 파악하기가 매우 어렵습니다. 이 경우, 이러한 유전적 변이는 유전자가 없는 긴 DNA 영역(소위 "유전자 사막")과 관련이 있었습니다."라고 메지토프는 말했습니다.

"이 연구에서 과학자들은 염증성 장 질환(IBD) 위험 증가와 관련이 있는 것으로 알려진 이 유전자 변이가 변이체에서 멀리 떨어진 ETS2라는 유전자의 발현을 조절하는 DNA 영역에 영향을 미친다는 것을 발견했습니다. 이는 "익명" 돌연변이를 특정 유전자와 연결시킨 최초의 중요한 발견입니다. 두 번째로, 연구진은 대식세포에서 ETS2 발현 증가가 염증 기능을 촉진한다는 것을 밝혀냈는데, 이는 ETS2가 IBD 발병에 어떻게 기여하는지를 설명합니다." - 루슬란 메드지토프 박사

런던 재생 연구소의 유전공학자인 셰브넴 운뤼슬러는 Medical News Today에 이 연구가 염증성 질환이나 자가면역 질환의 작동 원리를 이해하는 데 있어 한 걸음 나아간 것이지만, 연구 결과에 대한 대규모 시험이 필요하다고 말했습니다.

"이 연구는 특히 염증성 장 질환(IBD)과 관련하여 대식세포의 염증을 매개하는 데 있어 ETS2 유전자의 중요한 역할을 강조합니다. 유전자 사막에서 ETS2를 조절하는 특정 인핸서를 발견함으로써, 이 연구는 유전적 변이가 만성 염증 상태에 어떻게 기여하는지에 대한 더 깊은 이해를 제공합니다."라고 Junluishler는 말했습니다.

"잠재적인 단점 중 하나는 이 연구의 실험이 대부분 통제된 실험실 환경에서 수행되었다는 점입니다. 이는 살아있는 유기체의 복잡한 환경을 완벽하게 재현하지 못할 수 있습니다. 더 다양하고 더 큰 규모의 표본이 이 연구 결과를 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다."라고 그녀는 덧붙였습니다.

기존 약물로 염증성 장 질환(IBD)을 완화할 수 있을까요? 메지토프는 "IBD는 여러 유전자가 서로 다른 방식으로 작용하는 복잡한 질환입니다. 이 특정 경로는 일부 IBD 환자에게 중요할 수 있습니다."라고 말했습니다. "하지만 더 넓은 의미에서, 여기서 사용된 접근법은 유전적 변이가 (IBD뿐만 아니라) 질병과 기전적 연관성이 알려지지 않은 다른 사례에도 적용될 수 있습니다."

준루이슬러는 연구진의 연구 결과가 더 광범위하게 적용되면 자가면역 질환에 대한 대처 능력이 크게 향상될 수 있다고 말했습니다. 그러나 그녀는 이러한 질환의 섬세한 특성과 체내 경로 때문에 치료가 더 어려워질 수 있다고 경고했습니다.

"이러한 연구 결과가 광범위하게 적용될 수 있다면, ETS2를 표적으로 하는 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있으며, 기존 치료법보다 염증을 더 효과적으로 감소시키고 부작용도 줄일 수 있을 것입니다. 하지만 ETS2를 표적으로 삼는 것은 어려울 수 있으며, 신체의 다른 기능에 의도치 않은 영향을 미치지 않도록 신중하게 설계해야 합니다."라고 그녀는 말했습니다.