기억보다 먼저 코가 말해준다: 알츠하이머병 환자의 후각 상실은 노르에피네프린 섬유의 분해로 시작된다

후각은 알츠하이머병 발병을 나타내는 가장 민감한 지표 중 하나입니다. 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 에 게재된 새로운 논문 은 조기 후각 상실의 핵심이 피질이나 아밀로이드 플라크가 아니라 후각 시스템의 "입구"에 있다는 것을 보여줍니다. 아밀로이드 병변을 가진 생쥐는 플라크가 나타나기 훨씬 전에 후각구의 청반(LC)에서 노르에피네프린 축삭 중 일부를 상실하며, 이것이 후각 인지를 방해합니다. 그 메커니즘은 매우 간단합니다. 미세아교세포가 이러한 축삭의 "처리 표식"을 인식하고 이를 식세포작용합니다. 이러한 "섭취"의 유전적 약화는 축삭과 후각을 보존합니다. 저자들은 전구기 환자에서도 미세아교세포의 PET 바이오마커와 사후 조직 검사를 통해 유사한 양상을 발견했습니다.

배경

조기 후각 상실은 신경 퇴행의 가장 확실한 전조 중 하나입니다. 파킨슨병에서는 잘 알려져 있지만, 알츠하이머병(AD)에서는 기억력 감퇴가 눈에 띄게 나타나기 전에 후각 저하가 나타나는 경우가 많습니다. 지금까지 후각 저하에 대한 설명은 주로 "피질 아밀로이드"에 집중되어 왔습니다. 즉, 후각 저하가 Aβ/tau 축적과 피질 기능 장애의 부작용으로 여겨져 왔습니다. 그러나 후각 시스템은 피질이 아닌 후각구(OB)에서 시작되며, 그 작용은 상행 조절 시스템, 특히 청반점(LC)에서 나오는 노르아드레날린성 투사에 의해 미세하게 조절됩니다.

LC는 알츠하이머병에 관여하는 뇌의 첫 번째 "결절"입니다. 사후 데이터와 신경 영상에 따르면, LC의 취약성은 이미 전구 단계에서 기록됩니다. LC에서 분비되는 노르에피네프린은 뇌실질(OB)의 신호 대 잡음비와 "학습" 가소성을 증가시킵니다. 즉, LC 입력 손실은 피질 변화 이전에도 냄새 인식을 직접적으로 방해할 수 있습니다. 이와 동시에 뇌의 면역 세포인 미세아교세포도 활동합니다. 일반적으로 미세아교세포는 시냅스를 "손질"하고 손상된 네트워크 요소를 제거하며, 세포막의 "폐기 흔적"(예: 외부 포스파티딜세린)을 인식합니다. 만성 스트레스와 단백질 결핍 시, 이러한 "위생"은 과도한 식세포작용으로 이어져 네트워크의 작동 도체를 파괴할 수 있습니다.

종합해 보면, 이는 알츠하이머병 초기 후각저하증에 대한 대안적 가설을 형성합니다. 플라크 자체가 아니라, LC→OB 경로의 선택적 취약성과 미세아교세포 축삭 '청소'가 원인이라는 것입니다. 이 가설은 생물학적으로는 타당하지만, 최근까지 주요 쟁점에 대한 직접적인 증거는 부족했습니다.

1. 붕괴는 LC 축삭에서 시작됩니까(LC 뉴런 자체의 죽음에서 시작되지 않음)?
2. 이런 일이 OB에서 아주 일찍, 지역적으로 일어나는 건가요?
3. 미세아교세포 식세포작용이 주도적인 역할을 하는가?
4. 후각 검사, PET 미세아교세포 마커 및 조직학을 통해 인간과 관련된 것이 보이는지 여부.

따라서 본 연구의 목표는 LC의 "약한 활성화"에서 구조적 배선 손실을 규명하고, 아밀로이드와 면역 제거의 기여도를 밝히고, 식세포작용의 유전적 억제를 이용하여 인과관계를 입증하고, 마우스 연구 결과를 인간의 초기 알츠하이머병과 연관시키는 것입니다. 만약 "약한 연결 고리"가 실제로 LC→OB 경로에 존재한다면, 이는 세 가지 실질적인 방향을 제시합니다. 전구체 네트워크 바이오마커(간단한 후각 검사 + 표적 구뇌 신경 영상), 새로운 개입 지점(미세아교세포의 "먹어줘(eat-me)" 신호 인식 조절), 그리고 "편재하는 아밀로이드"에서 특정 신경망의 취약성으로의 조기 진단 패러다임 전환입니다.

그들은 정확히 무엇을 발견했나요?

• 가장 먼저 후각구에 손상이 발생합니다. App NL-GF 모델에서 후각구 축삭 손실의 첫 징후는 생후 1~2개월 사이에 나타나며, 6개월까지 섬유 밀도가 약 33% 감소합니다. 해마와 피질에서는 더 늦게(6~12개월 후) 손상이 시작됩니다. 이 단계에서 후각구 뉴런의 수는 변하지 않고, 오히려 축삭이 손상됩니다.
• "모든 양상"이 아니라, 선택적으로 LC→OB로 나타납니다. 후각구의 콜린성 및 세로토닌성 돌기는 초기 단계에서 약화되지 않는데, 이는 노르에피네프린계 손상의 특이성을 시사합니다.
• 행동은 이 메커니즘을 뒷받침합니다. 생후 3개월까지 생쥐는 숨겨진 먹이를 찾는 데 덜 성공하고, 냄새(바닐라)를 탐색하려는 의지도 약해집니다. 이는 이 모델에서 설명된 가장 초기의 행동 발현입니다.
• 기저 NA가 아니라 "위상 반응"입니다. 형광 센서 GRAB_{NE}를 사용하여, 아픈 쥐의 냄새가 다양한 후각 물질에 대한 구근 내 노르에피네프린의 유발 방출을 유발한다는 것을 보였습니다.
• 미세아교세포는 LC 축삭을 "먹는다". 주요 원인은 축삭막에 포스파티딜세린이 외부로 노출되는 것이다. 미세아교세포는 이 "태그"를 인식하고 섬유를 식세포작용한다. 식세포작용의 유전적 감소는 LC 축삭을 보존하고 후각도 부분적으로 보존한다.

중요한 세부 사항: 후각구에서 LC 섬유의 초기 손실은 세포외 Aβ의 양과 동시에 연관되지 않습니다. 이는 "플라크"에서 특정 네트워크의 취약성과 면역 정화로 초점을 이동시킵니다. 그리고 화학유전학적으로 남아 있는 LC 축삭의 "양을 늘리려는" 시도는 행동을 회복하지 못했습니다. 따라서 이는 단순히 활성 약화의 문제가 아니라 배선의 구조적 손실입니다.

사람들에게 보여진 것

• 후각 영역 미세아교세포의 PET 소견. 전구기 알츠하이머병(SCD/MCI) 환자는 초기 질환을 앓은 생쥐와 유사하게 후각구에서 TSPO-PET 신호가 증가했습니다. 생쥐와 인간을 비교했을 때, 이는 미세아교세포의 "활성화"뿐만 아니라, 미세아교세포의 밀도가 더 높음을 나타냅니다.
• 조직학적 검사 결과 LC 섬유 소실이 확인되었습니다. 사후 후각구 검체에서 초기 알츠하이머병 환자(Braak I-II)는 건강한 환자보다 NET+(LC 축삭 마커) 밀도가 낮았습니다. 후기 단계에서는 더 이상 감소하지 않습니다. 초기 "취약성의 창"은 이미 닫혔기 때문입니다.
• 후각 검사는 이 과정과 함께 "숙성"됩니다. 전구기에는 후각 저하 경향이 나타나며, 이는 후각 기능 저하라는 확실한 진단을 통해 드러납니다.

왜 이것이 중요한가요?

• 조기 진단 창: 간단한 후각 테스트와 표적형 신경 영상(예: 후각구의 TSPO-PET)을 결합하면 인지적 문제가 발생하기 전에 네트워크 특정 변화를 감지할 수 있습니다.
• 치료에 대한 새로운 적용 지점. 알츠하이머병 환자의 후각저하증이 미세아교세포의 LC 축삭 식세포작용에 의해 유발된다면, 표적은 포스파티딜세린을 인식하고 축삭을 "먹는" 신호 전달 경로입니다. 이 과정을 조기에 중단시키는 것은 잠재적으로 네트워크 기능을 보존하는 것을 의미합니다.
• 패러다임 전환. 모든 초기 증상이 아밀로이드에 의해 결정되는 것은 아닙니다. 특정 신경망(LC→OB)의 취약성과 면역 체계의 "위생" 과정이 시간적으로 더 중요할 수 있습니다.

점들을 연결하는 작은 생리학

• 청반은 전뇌의 노르에피네프린의 주요 공급원입니다. 청반은 각성, 주의력, 기억력, 그리고 후각을 포함한 감각 여과를 조절합니다. 청반의 온전성은 인지 기능 저하의 조기 예측 인자입니다.
• 후각구는 최초의 냄새 "비교자"이며, 후각신경구에서 분비되는 노르에피네프린은 후각 학습을 포함하여 후각구의 기능을 미세하게 조절합니다. 입력 손실 → 신호 대 잡음비 악화 → 후각 저하.
• 미세아교세포는 뇌의 "면역 정원사"입니다. 일반적으로 시냅스를 다듬고 잔해물을 제거합니다. 하지만 포스파티딜세린(보통 막 내부에 숨겨져 있음)이 축삭에 나타나면 마치 "폐기" 라벨처럼 작용하여 네트워크의 가지가 사라집니다.

이것은 오늘날 실제로 무엇을 의미합니까?

• 위험군(가족력, "냄새가 안 난다는" 불만)과 경미한 인지 장애가 있는 사람에게 후각 검사를 고려해 보세요. 비용이 저렴하고 유익합니다.
• 연구 프로토콜에는 네트워크 취약성의 초기 지표로서 후각 테스트와 후각구의 TSPO-PET가 포함되어야 합니다.
• 초기 약리학은 아밀로이드/타우뿐만 아니라 LC↔microglia↔olfactory bulb 축, 즉 인지질세린 인식 수용체부터 식세포작용 조절자까지 살펴봐야 합니다.

제한

• 마우스 ≠ 인간. 기저 역학은 모델에 제시되어 있으며, 인간에 대한 근거는 TSPO-PET, 사후 조직 검사 등을 통해 제시되고 있으나, 인과관계는 임상 연구를 통해 입증되어야 합니다.
• 소규모 인간 집단. TSPO-PET는 소규모 집단에서 시행되었습니다. 구음 신호 수준과 후각 역학의 관계는 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다.
• 미세아교세포를 표적으로 삼는 것은 어렵습니다. 식세포작용을 완전히 "끄는" 것은 불가능합니다. 뇌는 식세포작용을 필요로 하기 때문입니다. 문제는 질병의 미세 조정과 적절한 단계입니다.

결론

알츠하이머병의 경우, "냄새를 느끼지 못하는 것"은 미세아교세포에 의해 유발되는 후각구의 LC 노르에피네프린 섬유의 조기 소실의 직접적인 결과일 수 있습니다. 이를 통해 네트워크 바이오마커를 찾고, 심각한 기억 상실이 발생하기 전에 조기에 개입할 수 있습니다.

출처: Meyer C. 외. 초기 청반점 노르아드레날린성 축삭 소실이 알츠하이머병에서 후각 기능 장애를 유발한다. Nature Communications, 2025년 8월 8일. 무료 액세스. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8