젊은 골수 이식으로 알츠하이머병의 증상을 되돌릴 수 있습니다.

최근 Science Advances 저널 에 발표된 연구에 따르면, 중국 연구진은 어린 쥐의 골수 이식을 통해 면역 체계를 회복시켜 면역 노화를 늦추고 잠재적으로 알츠하이머병에 대한 치료 전략으로 사용할 가능성을 알아보기 위해 쥐 모델을 사용했습니다.

점점 더 많은 연구가 알츠하이머병의 발병 기전에서 면역 체계 기능 장애의 역할을 지적하고 있습니다. BIN1(어댑터 단백질 1을 암호화), CD33(골수 표면 항원을 암호화), 그리고 TREM2(골수세포에 발현되는 수용체 2) 등 알츠하이머병과 관련된 유전자의 약 50%가 면역 체계 과정에 관여하는 것으로 관찰되었습니다.

연령에 따른 면역 기능 저하는 면역 세포 생성 감소, 면역 레퍼토리의 다양성 감소, 그리고 기능 장애를 가진 면역 세포의 축적으로 이어지는데, 이를 면역 노화라고 합니다. 면역 노화는 뇌 노화를 포함한 전신 노화의 주요 원인으로 여겨지며, 알츠하이머병과 같은 연령 관련 퇴행성 질환에 대한 취약성을 증가시킵니다. 따라서 면역 세포의 회복은 알츠하이머병의 진행을 늦추는 데 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

이번 연구에서 연구진은 생후 9개월 된 형질전환 알츠하이머병 마우스에 생후 2개월 된 어린 알츠하이머병 마우스의 골수를 이식했습니다. 대조군에는 생후 9개월 된 유사한 마우스의 골수를 이식했습니다.

연구진은 어린 생쥐의 골수에서 말초 면역 세포를 생성하는 조혈모세포가 노화된 면역 세포를 회복시켜 알츠하이머병에 대한 잠재적인 치료 전략을 제공할 수 있을 것이라는 가설을 세웠습니다. 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 특성화하여 말초 면역 세포의 유전자 발현 변화를 확인했습니다.

연구에 따르면 말초 림프조혈세포는 골수 이식 후 약 3주 후에 회복되는 것으로 나타났습니다. 따라서 연구진은 항알츠하이머 효과가 3주 후에 나타날 것이라는 가설을 세우고, Y-미로 검사와 개방 시야 검사와 같은 행동 검사를 통해 뇌 기능을 평가했습니다.

PBMC를 분석하여 생쥐의 면역 세포 구성에 미치는 노령 및 젊은 골수의 영향을 평가했습니다. B 세포, T 헬퍼 세포, 세포독성 T 세포, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호중구, 호염기구, 그리고 자연살해세포의 비율을 측정했습니다.

또한, 단핵구 기능을 평가하기 위해 아밀로이드 베타 식세포작용 및 세포 파편 식세포작용과 같은 검사를 시행했습니다. 안락사된 생쥐의 뇌 절편을 염색하여 면역화학 분석 및 면역조직화학 검사를 시행했습니다. 뇌 절편은 아밀로이드 베타 플라크 및 신경 세포자멸사, 신경돌기 소실 및 변성을 기반으로 한 신경퇴행 여부를 확인하기 위해 염색되었습니다.

뇌 절편은 뇌 용적 분석 및 아밀로이드 베타와 총 아밀로이드 전구체 단백질(TAP)에 대한 웨스턴 블롯 분석에도 사용되었습니다. 인터루킨-10, 인터페론-γ, 종양괴사인자-α와 같은 염증 인자는 효소면역측정법을 사용하여 평가했습니다.

단핵구에서 추출한 총 리보핵산(RNA)은 정량 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR)에 사용되었고, 미세아교세포는 대량 RNA 시퀀싱에 사용되었습니다. 또한, 혈장 프로테옴은 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법을 사용하여 평가했습니다.

단일 세포 RNA-seq 데이터는 세포 유형 식별 및 차등 유전자 발현, 전사 인자 조절 네트워크 분석, 세포 통신 평가 및 경로 풍부화를 위해 분석되었습니다.

이 연구는 젊은 골수 이식이 고령의 알츠하이머병 마우스 모델에서 관찰된 신경 퇴행, 아밀로이드 플라크 축적, 신경 염증을 유의미하게 감소시키고 행동 장애를 개선하는 것을 발견했습니다. 아밀로이드 베타 제거율 증가는 뇌 아밀로이드증 개선에도 기여했습니다.

단일세포 RNA 시퀀싱 데이터에 따르면, 젊은 골수 이식 후 다양한 면역 세포 유형에서 알츠하이머병 및 노화와 관련된 다양한 유전자의 발현이 회복되었습니다. 또한, 골수 이식 후 노화 관련 분비 단백질의 혈중 농도가 감소했습니다.

연구진은 노화와 관련된 차별적으로 발현되는 유전자 중 알츠하이머병 위험 유전자가 단핵구에서 가장 높은 발현을 보인다는 것을 발견했습니다. 순환 단핵구는 아밀로이드 베타를 제거할 수 있으므로, 단핵구에 의한 아밀로이드 베타 식세포작용의 노화 관련 장애는 플라크 형성을 가속화할 수 있습니다. 따라서 젊은 골수 이식을 통해 다른 면역 세포와 함께 단핵구를 재생시키는 것은 유망한 치료 전략이 될 수 있습니다.

결론적으로, 본 연구 결과는 젊은 골수 이식이 노화된 면역 세포를 재생시키는 데 효과적임을 뒷받침하며, 이는 알츠하이머병 마우스 모델에서 신경 퇴행을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 향상된 단핵구 기능은 아밀로이드 베타 제거율 증가 및 신경 염증 감소로 이어졌습니다.

알츠하이머병 노화 마우스 모델에서 관찰된 행동 결함은 젊은 마우스의 골수 이식 후에도 개선되었습니다. 이러한 결과를 종합해 볼 때, 젊은 골수 이식은 알츠하이머병 치료에 유망한 전략임을 시사합니다.