"두 분자 대신 하나의 분자": 통캇 알리, 이중 작용 통풍 치료제 프로토타입 개발

과학자들이 통풍 치료에 있어 보기 드문 물질을 발견했습니다. 바로 요산 수치를 낮추고 관절 염증을 완화하는 단일 분자입니다. 연구진은 처음부터 연구를 시작한 것이 아닙니다. 출발점은 유리코마 롱기폴리아(Eurycoma longifolia, "통캇 알리"라고도 함) 식물의 천연 성분이었습니다. 표현형 스크리닝과 다단계 구조 최적화를 거쳐 연구팀은 64개의 유도체를 합성하고 후보 물질 32번을 도출했습니다. 이 물질들은 전임상 모델에서 최고 수준의 효능을 보였지만 안전성은 더욱 우수했습니다. 이 논문은 2025년 8월 12일 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 에 게재되었습니다.

연구 배경

전 세계적으로 통풍은 2020년에 약 5,600만 명에 영향을 미친 것으로 추산되었으며, 최근 수십 년 동안 유병률과 발생률이 증가하고 있습니다. 이 질환은 남성과 노인에게 더 흔하며 대사성 합병증과 밀접한 관련이 있습니다.

• 핵심 생물학: NLRP3 → IL-1β. 이러한 발작은 관절 내 요산나트륨 결정에 의해 유발됩니다. 이 결정은 NLRP3 인플라마좀을 활성화시켜 IL-1β 방출과 강력한 호중구 염증을 유발합니다. 따라서 NLRP3는 통풍의 주요 항염증 표적 중 하나입니다.
• 현재 두 가지 치료법이 있습니다. (1) 요산 장기 감소: 잔틴 산화효소 억제제(알로퓨리놀, 페북소스타트) 및 요산배설촉진제(URAT1 억제제 등). (2) 발작 완화: 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 콜히친, 글루코코르티코이드(GCS). ACR-2020은 "목표 치료" 용량을 6mg/dL 미만으로 권장하고 있습니다. 하지만 여러 약물을 동시에 사용해야 하는 경우가 많습니다.
• 요산배설촉진제가 중요한 이유. 사구체 여과 후 대부분의 요산은 근위세뇨관에서 재흡수되는데, 주로 URAT1과 GLUT9 수송체를 통해 이루어지며, OAT4, ABCG2 등도 재흡수에 관여합니다. 이러한 경로를 차단하면 요산 배설이 증가합니다.
• 기존 약물의 한계. 요산배설 촉진제인 레시누라드는 용량 의존적인 신장 부작용을 보였으며, 결국 미국(2019년)과 EU(2020년) 시장에서 철수되었다. 페북소스타트의 경우, 기존 연구에서 경고 신호가 나타났음에도 불구하고, 새로운 FAST 임상시험에서 알로퓨리놀 대비 전체 사망률 증가가 나타나지 않았다. 안전성 프로파일에 대한 논쟁은 여전히 진행 중이다.
• "한 분자에 두 가지 표적"이라는 논리. 이상적인 것은 요산 수치를 동시에 낮추고(URAT1/GLUT9/OAT4를 통해) 염증을 완화하는(NLRP3를 통해) 제제입니다. 이를 통해 다제 복용과 약물 상호작용을 줄일 수 있습니다. 지금까지 이러한 "다제 약물" 후보 물질은 드물었습니다.
• 유리코마 롱기폴리아 (통캇 알리)를 선택한 이유는 무엇일까요? 이 식물은 다양한 약리학적 활성으로 잘 알려져 있습니다. 통풍의 경우, 동물에서 요산 수치를 낮추는 효과가 있고, 개별 성분에 의한 요산 운반(URAT1)을 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 이는 설계에 필요한 "자연 골격"의 좋은 공급원입니다.
• 현재 연구의 추가 사항. Nature Communications(2025년 8월 12일)에 게재된 연구진은 E. longifolia 에서 β-카르볼린-1-프로피온산을 추출하여 표현형 스크리닝/구조 최적화를 통해 64개의 유도체를 개발했습니다. 주요 후보 물질인 화합물 32는 마우스에서 요산 감소(페북소스타트와 유사, 레시누라드/벤즈브로마론보다 우수)와 급성 관절염 모델에서 NLRP3 의존성 염증 억제 효과를 보였습니다. 이는 바로 우리가 기대했던 "이중 메커니즘"입니다.

그들은 무엇을 했나요?

저자들은 E. longifolia 에서 β-카르볼린-1-프로피온산을 추출하여 "이중" 약리작용을 가진 일련의 유도체들을 설계했습니다. 이 두 가지 작용기는 신장의 요산 수송체(배설 촉진)와 NLRP3 인플라마좀(통풍 염증의 주요 유발 인자)을 동시에 자극합니다. 그 결과, 화합물 32가 선두주자가 되었습니다. 화합물 32는 URAT1, GLUT9, OAT4를 통해 요산 재흡수를 억제하고(즉, 강력한 요산 배설 촉진제 역할을 함), 동시에 NLRP3 활성화를 억제하여 통증 발작의 주요 "매개체"인 IL-1β의 방출을 감소시킵니다.

모델의 결과

• 고요산혈증의 마우스 모델에서 후보물질은 페북소스타트와 비슷하게 요산을 감소시켰고 레시누라드와 벤즈브로마론보다 유의미하게 더 우수했습니다. 그러나 개별 표적에 대한 시험에서 "32"에 대한 URAT1의 IC₅₀는 레시누라드의 절반이었습니다(3.81 대 6.88 μM).
• 급성 통풍성 관절염 쥐 모델에서 이 약물은 NLRP3 매개 염증을 감소시켰습니다.
• 안전성: hERG 심장독성 시험 음성, 랫드 경구 생체이용률 약 53%, 마우스에서 1000mg/kg 이상 용량 내성, 장기 고용량 투여 시 장기 손상 없음. 이는 문제가 있는 것으로 알려진 대조군 약물보다 우수합니다.

왜 이것이 중요한가요?

오늘날 통풍 치료는 일반적으로 두 가지 방향으로 나뉩니다.

1. 요산의 장기적 감소(알로퓨리놀 또는 페북소스타트와 같은 잔틴 산화효소 억제제, URAT1 억제제와 같은 요산배설촉진제).
2. 발작 완화(NSAID, 콜히친, 스테로이드).

하지만 기존 약물에도 단점이 있습니다. 페북소스타트와 알로퓨리놀은 부작용이 있고 급성 발작에는 효과가 없습니다. 레시누라드는 신독성에 대한 경고가 있었기 때문에 결국 일부 시장에서 판매가 중단되었습니다. 따라서 요산을 제거하고 NLRP3 염증 연쇄반응을 동시에 차단하는 단일 분자는 다제 복용, 약물 상호작용 및 독성을 줄일 수 있는 잠재적인 방법입니다.

약간의 맥락을 알려드리자면, 이 목표들은 무엇일까요?

• URAT1/GLUT9/OAT4는 신장에서 요산의 재흡수를 담당하는 주요 운반 단백질이며, 이를 차단하면 요산 배설이 증가합니다.
• NLRP3 인플라마좀은 세포 내 "신호 전달 노드"로, 요산나트륨 결정에 노출되면 염증 연쇄 반응을 일으키고 IL-1β를 방출합니다. 이로 인해 통풍 발작이 매우 격렬해집니다.

제한 사항 및 향후 계획

모든 결과가 아직 전임상 단계(마우스 및 랫트)라는 점을 강조하는 것이 중요합니다. 통풍에서 흔히 나타나는 합병증을 가진 환자의 신장 및 심혈관 질환 위험에 대한 영향을 평가하는 것을 포함하여, 인체에서의 내약성과 효능은 아직 1상~3상 임상 시험에서 검증되지 않았습니다. 그럼에도 불구하고, 이 연구는 자연 골격을 기반으로 합리적으로 설계된 다약리학이라는 새로운 전략을 제시하고, 향후 개발을 위한 유망한 후보 물질을 "포트폴리오"에 추가했습니다.

출처: Nature Communications, 2025년 8월 12일: 표현형 스크리닝과 구조 최적화를 통해 Eurycoma longifolia Jack에서 다중 표적 통풍 치료제 발견.