도파민 치료로 알츠하이머병 증상을 완화하는 방법

일본 이화학연구소(RIKEN) 뇌센터(CBS)의 사이도 타카오미와 그의 연구팀은 알츠하이머병을 치료하는 새로운 방법을 발견했습니다. 연구진은 생쥐 모델을 이용하여 도파민 치료가 뇌의 신체 증상을 완화하고 기억력도 향상시킬 수 있음을 발견했습니다.

사이언스 시그널링(Science Signaling) 저널에 게재된 이 연구는 알츠하이머병의 특징인 뇌 내 유해 플라크를 분해하는 효소인 네프릴리신(neprilysin) 생성을 자극하는 도파민의 역할을 조명합니다. 인간 임상 시험에서도 유사한 결과가 도출된다면, 알츠하이머병을 치료하는 새로운 방법을 개발할 수 있을 것으로 기대됩니다.

신경 세포 주변에 굳은 플라크가 형성되는 것은 알츠하이머병의 초기 징후 중 하나로, 기억 상실과 같은 행동 증상이 나타나기 수십 년 전부터 시작되는 경우가 많습니다. 이러한 플라크는 시간이 지남에 따라 축적되는 베타-아밀로이드 펩타이드 조각으로 형성됩니다.

새로운 연구에서 RIKEN CBS의 Saido 팀은 효소인 네프릴리신에 초점을 맞추고 있습니다. 이전 실험에서 뇌에서 네프릴리신 생산을 증가시키는 유전자 조작(부스팅이라고 하는 과정)이 베타 아밀로이드 플라크를 줄이고 생쥐의 기억력을 향상시키는 것으로 나타났기 때문입니다.

실험 환경에서는 쥐를 유전자 조작하여 네프릴리신을 생성하는 것이 유용하지만, 인간을 치료하기 위해서는 약물을 이용하여 이를 달성할 방법을 찾아야 합니다. 네프릴리신은 혈류를 통해 뇌로 흡수될 수 없기 때문에 알약이나 주사는 허용되지 않습니다.

새로운 연구의 첫 단계는 다양한 분자를 면밀히 분석하여 어떤 분자가 뇌의 오른쪽 부분에서 네프릴리신 수치를 자연적으로 증가시킬 수 있는지 확인하는 것이었습니다. 연구팀은 이전 연구에서 시상하부에서 생성되는 호르몬으로 범위를 좁혔는데, 배양접시에 배양된 뇌세포에 도파민을 투여했을 때 네프릴리신 수치가 증가하고 유리 베타 아밀로이드 수치가 감소하는 것을 발견했습니다.

DREADD 시스템을 이용하여, 연구진은 쥐 뇌의 배쪽 피개 영역에 있는 도파민 생성 뉴런에 작은 디자이너 수용체를 삽입했습니다. 적절한 디자이너 약물을 쥐의 먹이에 첨가함으로써, 연구진은 쥐의 뇌에서 이 뉴런들, 그리고 오직 이 뉴런들만 지속적으로 활성화시킬 수 있었습니다.

접시에서처럼, 활성화는 네프릴리신 수치 증가와 유리 베타 아밀로이드 수치 감소로 이어졌지만, 이는 생쥐 뇌 앞쪽에서만 나타났습니다. 그렇다면 이 치료법이 플라크를 제거할 수 있을까요? 네, 그렇습니다.

연구진은 베타 아밀로이드 플라크가 형성되는 알츠하이머병 특수 마우스 모델을 사용하여 실험을 반복했습니다. 8주간의 만성 치료 결과, 이 마우스의 전전두엽 피질 플라크 수가 유의미하게 감소했습니다.

DREADD 시스템은 특정 뉴런을 정밀하게 조작하는 시스템입니다. 하지만 인간의 임상 환경에서는 그다지 유용하지 않습니다.

마지막 실험에서는 L-DOPA 치료의 효과를 시험했습니다. L-DOPA는 혈액을 통해 뇌로 유입되어 도파민으로 전환될 수 있기 때문에 파킨슨병 치료에 자주 사용되는 도파민 전구체 분자입니다.

모델 마우스에 L-DOPA를 투여한 결과, 뇌 앞면과 뒷면 모두에서 네프릴리신 수치가 증가하고 베타 아밀로이드 플라크가 감소했습니다. 또한, 3개월 동안 L-DOPA를 투여한 모델 마우스는 투여하지 않은 모델 마우스보다 기억력 검사에서 더 우수한 성적을 보였습니다.

실험 결과, 정상 생쥐의 네프릴리신 수치는 나이가 들면서 자연적으로 감소하는 것으로 나타났으며, 특히 뇌 전두엽에서 감소하는 것으로 나타났습니다. 이는 네프릴리신 수치가 알츠하이머병의 전임상 진단이나 고위험군 진단에 유용한 바이오마커가 될 수 있음을 시사합니다. 도파민이 네프릴리신 수치를 어떻게 증가시키는지는 아직 밝혀지지 않았으며, 이는 사이도 연구팀의 다음 연구 주제입니다.

연구의 주저자인 와타무라 나오토는 "L-DOPA 치료가 알츠하이머병 마우스 모델에서 유해한 베타 아밀로이드 플라크를 줄이고 기억 기능을 개선하는 데 도움이 될 수 있음을 보여주었습니다."라고 설명했습니다.

"하지만 L-DOPA 치료는 파킨슨병 환자에게 심각한 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 저희의 다음 단계는 도파민이 뇌의 네프릴리신을 어떻게 조절하는지 연구하는 것입니다. 이를 통해 알츠하이머병의 전임상 단계에서 시작할 수 있는 새로운 예방 접근법을 개발할 수 있을 것입니다."